INTRODUZIONE
L'alopecia androgenetica è considerata una vera e propria patologia da alcuni medici e dalla maggior parte dei soggetti colpiti, da altri un normale processo di invecchiamento.
Sicuramente è un problema comune, che colpisce circa il 50% degli uomini, e forse altrettante donne, oltre i 40 anni.
Esiste una predisposizione all'alopecia androgenetica determinata geneticamente, ma l'espressione è abbastanza variabile.
Sebbene donne e uomini abbiano presentazioni cliniche dell'alopecia androgenetica e potenziali incidenze dell'organismo molto diverse, i meccanismi cellulari sottostanti sono presumibilmente gli stessi.

Presentazione clinica
Uomini
Negli uomini che sviluppano l'alopecia androgenetica, la caduta di capelli può iniziare in qualsiasi momento dopo la pubertà, quando i livelli sierici di androgeno salgono al di sopra dei bassi livelli osservabili nei giovani normali. Il primo cambiamento è di solito una recessione bitemporale, presente nel 96% dei maschi caucasici sessualmente maturi, compresi quegli uomini non destinati a progredire ulteriormente nella caduta di capelli (alopecia frontoparietale fisiologica maschile). La recessione bitemporale, quindi, può dipendere da meccanismi differenti da quelli della tipica calvizie osservata nel vertice e nella parte superiore del cuoio capelluto. Dobbiamo molto a Hamilton, che, negli anni 50, classificò i tipi di calvizie basati sulla recessione frontoparietale e frontale e sul diradamento del vertice. Norwood, più di 25 anni dopo, migliorò questa classificazione "per illustrazioni" dell'alopecia androgenetica. Egli eliminò il tipo III di Hamilton (un "cestino di scarico" per le diagnosi incerte) ed il "vecchio" tipo IV, e mise in evidenza la caduta progressiva nel "ponte" di capelli sulla parte centrale del cuoio capelluto tra il tipo IV ed il VI e sul lato frontoparietale, che può avvenire indipendentemente dalla caduta nel vertice. Benché la densità di capelli tenda a diminuire con l'età secondo uno schema dato, non c'è alcun modo di predire quale tipo di caduta assumerà alla fine un giovane con principio di alopecia androgenetica. In generale, coloro i quali iniziano a perdere capelli nella seconda decade sono quelli in cui l'alopecia progredirà maggiormente. In alcuni uomini, l'iniziale perdita maschile può essere ritardata fino al termine della terza o alla quarta decade.
Ci sono differenze razziali e dovute all'età nell'incidenza o nel tipo di caduta di capelli nell'alopecia androgenetica. E' più probabile che negli orientali ed nei nativi americani si preservi l'attaccatura frontale, si abbia un inizio posteriore ed una minore estensione della calvizie. Anche gli uomini afro-americani possono avere una minore incidenza ed estensione della calvizie, con una minore frequenza della caduta frontoparietale.

Donne
La letteratura è piena di termini alternativi per l'alopecia androgenetica nelle donne, compresi alopecia di tipo femminile, alopecia androgenetica, calvizie comune femminile, e alopecia diffusa (ormonale).
La caduta di capelli nelle donne colpite da alopecia androgenetica è molto più probabile che si noti per la prima volta tra i trenta e i quaranta anni, rispetto ai venti-trenta anni negli uomini.
E' anche molto probabile che inizi in coincidenza di un cambiamento ormonale, ad esempio l'inizio o l'arresto nell'assunzione di pillole contraccettive, il periodo post-parto, il periodo post-pubarcale, i periodi perimenopausali e postmenopausali. La recessione bitemporale avviene al momento della maturazione sessuale nell'80% delle donne come nella maggior parte degli uomini, ma è generalmente molto meno prominente nelle donne. La recessione bitemporale profonda nelle donne, come negli uomini, è più probabile che si associ con il più ovvio fenotipo maschile dell'alopecia androgenetica. In entrambi i sessi, l'area a rischio è l'intera parte superiore del cuoio capelluto, ma nelle donne c'è generalmente una diffusa diminuzione di densità in tutta l'area, rispetto allo schema visto negli uomini. Nel 5% circa delle donne con alopecia androgenetica, c'è una diminuzione globale di densità di capelli nel cuoio capelluto, sebbene sia più prominente sulla sommità. Nelle donne con alopecia androgenetica, ci può essere una diminuzione triangolare della densità di capelli nell'area frontale, subito dietro una frangia frontale. Questa conservazione dell'attaccatura frontale è un'altra differenza fenotipica tra donne e uomini nell'alopecia androgenetica.
Ludwig divise arbitrariamente l'alopecia androgenetica femminile in tre specie basate sulla densità di capelli. Quelle della prima specie costituiscono la grande maggioranza delle donne colpite da alopecia androgenetica, ma la perdita di capelli può essere distinguibile solo paragonando l'ampiezza relativa della scriminatura sulla sommità del cuoio capelluto con quella del lato occipitale. Le donne della terza specie Ludwig sono rare e, come quelle donne in periodo premenopausale che assumono uno schema maschile con una profonda recessione frontale, richiedono un accertamento per un potenziale stato iperandrogeno. Sulzberger, Witten, e Kopf per primi osservarono alcune importanti scoperte cliniche nelle donne con "alopecia diffusa". I capelli, oltre a diventare più sottili e meno compatti, per la paziente sono spesso meno docili. Le pazienti possono notare anche un'accresciuta untuosità e, spesso, sintomi di "fragilità, formicolio, pelle d'oca, bruciore, prurito ed una spiacevole ipersensibilità del cuoio capelluto." L'incidenza dell'alopecia androgenetica nelle donne è stata stabilita tra l'8 ed il 25%, ma questi studi possono aver escluso quelle donne con bassi livelli di diradamento, che sono prontamente camuffati. Venning e Dawber scoprirono che su 254 donne in premenopausa osservate in una clinica dermatologica senza la caduta di capelli come disturbo, 220 (l'87%) avevano una caduta della specie I - III Ludwig, e 34 (il 13%) avevano un'alopecia del tipo II - IV Hamilton. L'alopecia androgenetica sembra essere comune nelle donne come negli uomini. Nelle donne, una diminuzione della densità di capelli diventa specialmente osservabile al momento della menopausa e può comprendere una ulteriore recessione bitemporale. Su 310 donne in postmenopausa senza un disturbo specifico di caduta di capelli, 195 (63%) avevano una perdita della specie I - III Ludwig e 115 (37%) avevano una perdita del tipo II - V Hamilton, come una recessione frontale o frontoparietale. Non è al momento chiaro se questa perdita di capelli menopausale sia dovuta all'alopecia androgenetica. Sembrerebbe essere collegata ai cambiamenti ormonali osservati con l'anovulazione e l'inadeguata sostituzione fisiologica di estrogeno e/o progesterone. Comunque, la ghiandola surrenale subisce indipendentemente i cambiamenti della produzione androgena nelle donne oltre i cinquanta anni e può avere un ruolo in questa perdita di capelli. Resta da stabilire come tutto ciò combaci insieme.

Morfologia
Nell'alopecia androgenetica i capelli diventano con il tempo progressivamente miniaturizzati, sia la papilla e le matrici, sia il fusto del capello risultante. Negli uomini con alopecia androgenetica, tutti i capelli nell'area colpita possono alla fine (ma non necessariamente) venire coinvolti nel processo e, con il tempo, l'intera regione può essere coperta con una sottile peluria. Dato che anche la produzione di pigmento termina con la progressiva miniaturizzazione, l'area può apparire calva molto prima che questa peluria che la copre sia infine persa. Con il tempo le aree coinvolte possono negli uomini diventare prive di capelli. Le donne, d'altronde, raramente diventano calve e, se ciò avviene, si dovrebbe pensare che abbiano uno stato iperandrogeno patologico sottostante. Il processo di miniaturizzazione nelle donne assume, generalmente, uno schema a mosaico nelle aree colpite, con una grandissima oscillazione nel diametro del capello, paragonato al normale, nelle aree colpite. Capelli terminali normali e spessi sono mescolati con capelli più sottili, di minor diametro che possono infine diventare peluria. Bisognerebbe ricordare che questa miniaturizzazione non avviene esclusivamente nella calvizie maschile. Nei primi giorni di vita del feto, la fronte è coperta da lunghi capelli lanuginosi come quelli sul cuoio capelluto, ma cominciano a miniaturizzarsi e a decadere dopo il quinto mese in utero. Nei bambini, si trova comunemente della peluria sul cuoio capelluto, nella pubertà raramente (probabilmente per la conversione in capelli terminali) quindi riappare dopo i vent'anni. Entrambi i sessi subiscono una progressiva miniaturizzazione ed una riduzione della densità di capelli terminali come normale effetto dell'età. La densità di capelli terminali è pari a 615/cm2 nella terza decade e 485/cm2 nella quarta decade. Ciò può essere in parte dovuto all'aumento di capelli telogen legato all'età, che è più pronunciato nelle aree centrali. L'alopecia androgenetica agisce anche sul ciclo del capello. La percentuale di capelli in anagen e la durata dell'anagen diminuiscono nelle aree colpite da alopecia androgenetica, e da ciò conseguono capelli più corti. Più capelli sono in telogen per periodi di tempo più lunghi, ed i capelli telogen sono molto più soggetti a caduta per traumi quotidiani dei capelli anagen: ciò ha influenza sull'apparente densità di capelli. Il flusso sanguigno nel cuoio capelluto al principio della calvizie maschile (Hamilton III vertex o IV), misurato secondo il metodo Washout Xe, è minore paragonato con quello nei controlli. Non è chiaro se questo è un fenomeno primario o è una conseguenza della diminuita temperatura della pelle del cuoio capelluto calvo rispetto a quello non calvo o della percentuale relativa di capelli in anagen e telogen.

Istologia
Il primo, ma relativamente non specifico, mutamento nell'alopecia androgenetica sembra essere una degenerazione perivascolare focale del terzo inferiore della guaina di tessuto connettivo dei follicoli anagen colpiti. Ciò si può riconoscere da una caratteristica colorazione basofila nel tessuto connettivo altrimenti rosa e fibroso e dalla ritenzione dei coloranti per il tessuto elastico in questi focus. Ciò che poi trapela è una progressiva (in diversi cicli) miniaturizzazione dei follicoli dei capelli terminali colpiti, benché non tutti i follicoli di capelli terminali colpiti in una data area decadono allo stesso ritmo.
Al di sotto del follicolo atrofico si trova un "cordone" che rappresenta la guaina di tessuto connettivo associato ora defunto. Questo cordone patologico, secondo Maguire e Kligman, è patognomonico per l'alopecia androgenetica.
C'è una maggior percentuale di capelli vellus e di capelli telogen dovuta ad un ciclo anagen abbreviato.
I follicoli miniaturizzati conservano frammenti del muscolo pilifero erettore a differenza dei normali capelli vellus.
Maguire e Kligman non notavano alcuna infiammazione associata, mentre Lattanand e Johnson osservarono una moderata infiammazione cronica che penetra nei capillari vicini e strutture annesse nel 50% dei campioni di aree colpite da calvizie.

Eziopatogenesi
Ereditarietà
Il tipo di ereditarietà osservato nell'alopecia androgenetica è molto discusso. Particolarmente, sembra essere dominante autosomico, con un'ampia variazione nella diffusione e nell'espressione. L'ereditarietà può essere poligenica in natura. Nelle donne con alopecia androgenetica, una storia familiare di calvizie maschile è presente nel 54% dei maschi e nel 23% delle femmine tra i parenti di primo grado oltre i trenta anni. L'espressione del gene sembra determinata dalla locazione del follicolo, presumibilmente imposta durante la differenziazione embrionale.

Controllo locale
Il controllo locale rispetto a quello sistemico nella crescita dei capelli nell'alopecia androgenetica è stato provato drammaticamente dall'introduzione di auto-innesti nel trapianto di capelli. Innesti di capelli rimossi dall'area occipitale del cuoio capelluto in uomini con calvizie maschile e spostati nei luoghi riceventi conservano le caratteristiche del luogo donatore dopo il trapianto (dominanza dell'area donatrice).

Controllo ormonale
Espressione fenotipica di capelli dipendenti da androgeni
Sebbene Aristotele notò per primo che gli eunuchi non diventavano calvi, fu soltanto nel 1942 che Hamilton, un anatomista, dimostrò chiaramente la correlazione tra immaturità sessuale e mancanza di alopecia tipica. Hamilton studiò 104 uomini con insufficienza testicolare. In 20 soggetti la condizione si era sviluppata prima della pubertà, 34 soggetti erano stati castrati durante l'adolescenza, e 50 soggetti erano stati castrati dopo la maturazione sessuale. Hamilton osservò che negli uomini che avevano avuto insufficienza testicolare da prima della pubertà - e quindi non erano riusciti a maturare sessualmente - non era avvenuta alcuna calvizie né recessione di capelli sulle tempie o sulla fronte. Negli uomini che erano stati castrati durante l'adolescenza si era sviluppata, se c'era stata, solo poca alopecia. Negli uomini castrati dopo la pubertà, invece, c'era stata una caduta di capelli variabile prima della castrazione, mentre nessuna dopo. Hamilton mostrò poi che gli androgeni sono necessari per lo sviluppo della calvizie: la calvizie era indotta dalla somministrazione di testosterone a uomini sessualmente immaturi e si arrestava all'interruzione della terapia androgena. Non era necessaria alcuna dose superfisiologica di androgeno per provocare la calvizie. Gli androgeni erano gli "istigatori della calvizie comune" ma l'espressione fenotipica della calvizie dipendeva da predisposizione genetica.
Studi più recenti hanno dimostrato che le concentrazioni di androgeno urinario e di testosterone nel plasma sono simili in uomini calvi e non calvi, e che i livelli degli androgeni serici non sono legati al grado di calvizie maschile. Cipriani et al., invece, notarono un aumento della frazione slegata, o attiva, di testosterone, e Pitts osservò un aumento di deidroepiandrosterone (DHEA), un androgeno debole, in uomini con calvizie maschile. Nonostante ciò, non c'è relazione tra calvizie maschile ed altri caratteri legati ad androgeni, come il livello di escrezione sebacea; la densità di peli; spessore delle ossa, della pelle e dei muscoli. Gli androgeni agiscono diversamente sulle diverse regioni nella crescita di peli. Gli androgeni stimolano sia la crescita di peli (pubici, ascellari, barba e peli sul petto) che la caduta di certi peli (capelli in individui geneticamente determinati).
Diversi livelli di androgeni sono necessari per l'espressione di certi tipi di crescita di peli e spiegano alcune delle differenze nei caratteri sessuali secondari tra uomini e donne. I peli pubici femminili e i peli ascellari sono stimolati da livelli femminili di androgeni, mentre i peli pubici maschili (triangolo pubico superiore), la barba, i peli delle orecchie, del naso, ed i peli sugli arti e sul tronco richiedono livelli di androgeni più alti (maschili). Si presume, ma solo ipoteticamente, che alti livelli di androgeni in donne geneticamente predisposte all'alopecia androgenetica accelerino o accentuino il processo di calvizie.
I livelli di androgeni negli uomini con calvizie maschile non corrispondono alla rapidità della caduta di capelli.

DIFFERENTE AZIONE DEGLI ANDROGENI SECONDO IL LIVELLO
L'espressione fenotipica di sindromi che agiscono sull'azione androgena aiuta a definire le varie componenti del controllo androgeno nella crescita di peli.
Uomini con una completa femminilizzazione testicolare sono XY ma sono privi di recettori androgeni funzionali: non hanno alcuna caduta di capelli ed alcuna crescita di peli pubici, neanche femminili o ascellari.
Pazienti maschi con carenza di 5 alfa reduttasi tipo 2 hanno un livello di testosterone normale ma un basso livello di diidrotestosterone al momento della pubertà. Questi sviluppano peli pubici femminili e peli ascellari, ma nessuna o scarsa crescita di barba, recessione bitemporale, o calvizie maschile.

5 alfa reduttasi
La 5 alfa reduttasi è l'enzima responsabile della conversione del testosterone in DHT. La 5 alfa reduttasi non è presente solo nel tessuto sensibile agli androgeni, ma è una caratteristica onnipresente nei fibroblasti e nei peli. Studi che hanno usato capelli estratti, che sono generalmente privi di papille dermiche e in cui il principale metabolita del testosterone è l'androstenedione, hanno dimostrato una maggiore produzione di DHT nei soggetti colpiti da calvizie. Anche quegli studi che hanno usato biopsie di pelle, che comprendono l'intera unità follicolare, hanno mostrato che l'attività della 5 alfa reduttasi è più alta nel cuoio capelluto affetto da calvizie. Le differenze locali nella crescita di capelli, quindi, potrebbero essere legate alle differenze locali nella 5 alfa reduttasi
La possibilità di varie forme della 5 alfa reduttasi o coenzimi per spiegare queste differenze nell'attività della 5 alfa reduttasi nelle diverse aree del corpo fu proposta da Itami e collaboratori. Questi dimostrarono che la costante Michaelis ed il pH ottimale della 5 alfa reduttasi nelle cellule della papilla dermica della barba erano simili a quelle delle fibre cutanee genitali e che la 5 alfa reduttasi di entrambe era localizzato principalmente nella frazione nucleare grezza delle cellule. La 5 alfa reduttasi nelle cellule delle papille dermiche sull'occipite, d'altra parte, aveva una bassa costante Michaelis; un'ampia attività pH tra 6,5 e 9; ed era più equamente distribuito nelle frazioni nucleari, citosoliche, e microsomiali delle cellule, proprio come quello visto nelle fibre dermiche reticolari. Harris et al. confermarono almeno due isoenzimi del 5 alfa reduttasi corrispondenti ai precedenti che si distinguono dal pH, Km per testosterone, e sensibilità alle classi di inibitori di 5 alfa reduttasi. Entrambi gli isoenzimi furono inizialmente isolati nel tessuto prostatico e chiamati 5 alfa reduttasi tipo1 e 5 alfa reduttasi tipo2.
La 5 alfa reduttasi tipo1 ha un suo pH ideale pari a 7, paragonato con un pH 5,5 per il 5 alfareduttasi 2, ed il Km per testosterone è, per il 5 alfa reduttasi 1, 25 volte quello per la 5 alfa reduttasi 2. Nella prostata, la 5 alfa reduttasi tipo 1 è presente solo a bassi livelli a differenza dell'abbondanza di 5 alfa Reduttasi 2, ma nel cuoio capelluto di uomini con alopecia androgenetica, la 5 alfa reduttasi 1 è l'isoenzima predominante.

TABELLA SECONDO HARRIS ET ALTRI
Caratteristiche

5alfa reduttasi tipo 1 5alfa reduttasi tipo 2
pH ideale 7,5. 5,
Km/testosterone 25 volte 1 volta
prostata bassi livelli abbondante
cuoio capelluto paz. alopecia andr.
Predominante
sensibilità a finasteride ? no si

Sembrerebbe, quindi, che la 5alfa reduttasi tipo 1 possa essere necessaria per l'espressione della calvizie maschile. E' stato determinato, invece, che quegli individui che mostrano il fenotipo di carenza di 5 alfa reduttasi (pseudo ermafroditi?) con la tipica mancanza di calvizie maschile hanno una carenza solo della 5 alfa reduttasi tipo 2. Non è chiaro, quindi, perché questi uomini non sviluppino calvizie: non possono manifestare calvizie a causa di una rarità razziale o genetica di alopecia androgenetica piuttosto che di una carenza di 5 alfa reduttasi. E' necessaria, quindi, un'ulteriore delineazione della differenza degli isoenzimi della 5 alfa reduttasi nel cuoio capelluto affetto da calvizie rispetto a quello non affetto. La 5 alfa reduttasi è un enzima dipendente da NADPH e può, in alcune posizioni, essere regolato da androgeni. Per esempio, la 5 alfa reduttasi della pelle genitale è indipendente da androgeni, mentre l'enzima nella pelle pubica è dipendente da androgeni. Alti livelli di 5 alfa reduttasi si trovano nei genitali esterni alla nascita e per tutta la vita in entrambi i sessi. La pelle pubica, invece, nei bambini in prepubertà di entrambi i sessi mostra bassi livelli di 5 alfa reduttasi, con un forte aumento di 5 alfa reduttasi evidente al momento della pubertà nei maschi se paragonato alle femmine. C'è una reazione locale positiva sulla 5 alfa reduttasi dal momento in cui il DHT aumenta l'attività di 5 alfa reduttasi secondo la dose.

Interconversione degli androgeni
Sebbene il livello di DHT può dipendere direttamente dall'attività della 5 alfa reduttasi, è influenzato evidentemente anche dalla scorta di precursori androgeni e dal metabolismo del DHT. Il testosterone è il principale precursore del DHT negli uomini, mentre altri ormoni più deboli come il DHEA sono i principali precursori del DHT nelle donne. La pelle è un luogo attivo del metabolismo androgeno dove il testosterone, l'androstenedione, e il DHEA sono largamente metabolizzati. In entrambi i sessi, la 17 beta idrossisteroido deidrogenasi (17 beta HSD) assume importanza a causa della sua conversione dei 17-chetosteroidi, che sono androgeni deboli, in 17-idrossisteroidi, che sono androgeni potenti. La 17 beta HSD è responsabile anche per la potenziale interconversione del testosterone e del DHT in androgeni meno potenti. Nei capelli staccati, inoltre, la Vmax per il percorso 17-ossidazione è pari a quattro volte quello della 5 alfa reduttasi. Hay e Hodgins dimostrarono le differenze nella direzione predominante dell'ossidoriduzione 17 beta nei vari tessuti sensibili agli androgeni ed ipotizzarono le differenze basate sulla concentrazione relativa dei coenzimi ossidati e ridotti NAD e NADP nei tessuti. Istochimicamente, la 17 beta HSD sembra essere localizzato principalmente nella guaina epiteliale esterna e nel bulbo dei follicoli del capello. L'attività del 17 beta HSD sembra maggiore in anagen che in telogen ma sembra diminuire nel follicolo anagen con il progresso della calvizie. Fazekas e Sandor mostrarono che in capelli staccati da cuoio capelluto affetto da calvizie c'è una minore formazione di 5 - androstene - 3b, 17 beta diolo dal DHEA in conseguenza di una diminuita funzione del 17 beta HSD ed una maggiore formazione di 4 - androstene - 3, 17 - dione. Anche la 3 beta idrossisteroide deidrogenasi isomerasi (delta 4-5 isomerasi o 3 beta HSD isomerasi) è importante per l'interconversione di androgeni deboli in testosterone. Sawaya, Honig, Garland, e Hsia hanno mostrato che c'è una maggiore attività del 3 beta HSD isomerasi citosolico nelle ghiandole sebacee nel cuoio capelluto affetto da calvizie. Non è determinato se il cambiamento nell'attività nelle ghiandole sebacee è equivalente a quella delle cellule delle papille dermiche del cuoio capelluto affetto da calvizie. Il testosterone può evitare il metabolismo in DHT essendo interconvertito dall'enzima aromatasi in estradiolo. Sawaya, Price e Harris hanno mostrato che l'aromatasi è più abbondante nell'area occipitale, rispetto all'area frontale, nelle donne con alopecia androgenetica, e trascurabile negli uomini. Ciò può aiutare a spiegare le differenze fenotipiche dell'alopecia androgenetica tra uomini e donne. Anche il livello di DHT è influenzato dal suo metabolismo in altri androgeni più deboli. Quasi tutto il DHT è ridotto in situ in 3 alfa e 3 beta androstenediolo dalle 3 alfa e 3 beta chetoreduttasi dipendenti da NADH e NADPH (idrossisteroido deidrogenasi). Questi enzimi sono presenti nel citosol e nei microsomi, e la predominanza relativa dell'uno sull'altro sembra dipendere da cofattori. La reazione catalizzata dal 3 alfa HSD è potenzialmente reversibile, mentre quella del 3 beta HSD non lo è, almeno nella pelle pubica. Quindi, i cofattori locali possono agire di nuovo sul livello cellulare di DHT. Schweikert e Wilson hanno mostrato che la formazione di 5 alfa androstenediolo è più alta nell'area frontale affetta da calvizie rispetto a quella non affetta. Clinicamente, l'androstenediolo urinario è una misura molto migliore del DHT stesso della conversione periferica di testosterone o androstenedione in DHT. Recettori degli androgeni Gli androgeni, come altri steroidi, diffondono attraverso le membrane plasmatiche e si combinano con una proteina recettrice citosolica o nucleare. Il complesso androgeno-recettore subisce cambiamenti nella conformazione a livello nucleare, esponendo dei siti sterici che possono interagire nella cromatina con l'elemento di risposta dell'ormone rilevante. Il dominio che lega gli steroidi del recettore degli androgeni è la terminazione carbossi-idrofobica della proteina recettrice degli androgeni, ed il dominio che lega il DNA è vicino alla terminazione idrofilica amino-terminale. Il legame del complesso del recettore di androgeni al DNA risulta in un cambiamento nella trascrizione del DNA e nella sintesi della proteina. Studi su campioni di pelle prepuziale di maschi di varie età mostrano che benché il numero totale di siti recettoriali per gli androgeni era abbastanza costante per tutte le età studiate, la proporzione relativa di recettori di androgeni nel citosol rispetto al nucleo variava con l'età. I recettori per gli androgeni sembravano essere localizzati principalmente nei compartimenti nucleari in quelle fasi dello sviluppo caratterizzate da più alti livelli di androgeni circolanti nel sangue. Sembrerebbe esserci un solo recettore di androgeni che lega i vari ormoni steroidi in un ordine gerarchico di affinità: DHT > testosterone > estrogeno > progesterone. I diversi effetti degli steroidi legati sono determinati potenzialmente dall'effetto spaziale sugli elementi di risposta dell'ormone nella cromatina o sui fattori regolatori di trascrizione. Il complesso DHT-recettore ha una maggiore affinità per i recettori nella cromatina nucleare di quanta ne abbia il complesso testosterone-recettore. Il recettore degli androgeni non è regolato da androgeni, a differenza della 5 alfa reduttasi, ma, come è stato riportato da almeno uno studio, è indotto da estrogeni. Il recettore per gli androgeni è collegato a X con il gene (o con il cromosoma X ?) che codifica il recettore vicino al centromero sul braccio lungo del cromosoma X. Si estende per almeno 50 kb del DNA genomico ed ha otto codificatori. Questo gene dà origine a due specie principali di recettori di androgeni mRNA che sembrano decodificare la stessa proteina. Le posizioni primarie per il recettore di androgeni nei capelli sembrano essere le papille dermiche sia in capelli anagen che telogen e i cheratinociti del condotto pilosebaceo. Il recettore di androgeni è assente nell'area del bulbo e della matrice. Randall, Thornton e Messenger mostrarono che la quantità di recettori di androgeni specifici ad alta affinità ed a bassa capacità è più alta nelle cellule di papille dermiche coltivate da luoghi dipendenti da androgeni (barba, baffi) che nel cuoio capelluto non affetto da calvizie. Sawaya, Honig e Hsia riportarono una maggiore affinità legante e capacità per androgeni nei recettori citosolici di androgeni isolati nelle ghiandole sebacee del cuoio capelluto affetto da calvizie. Sawaya, Mendez, Lewis e Hsia riportarono due forme di recettori citosolici di androgeni: un monomero (67 Kd) ed un tetramero (258 Kd). L'affinità legante di androgeni del monomero era più alta ed il complesso del recettore di androgeni del monomero era incorporata maggiormente nel nucleo rispetto a quelli del tetramero. Si osservò che il rapporto monomero- tetramero era più alto nei follicoli di capelli dal cuoio capelluto calvo rispetto a quello non ancora calvo. Una conferma ulteriore dell'importanza di questi recettori citosolici di androgeni e delle differenze nel legame di androgeni nelle varie fasi e aree è necessaria. Anche se l'organo bersaglio del DHT sembra essere la papilla dermica, gli androgeni devono agire sul tessuto epidermico al fine di mantenere costante il rapporto di grandezza tra la papilla e il fusto del capello. Itami mostrò che l'aggiunta di testosterone alla coltivazione di cellule della guaina epiteliale esterna o di cellule di papille dermiche di follicoli di peli di barba aumentava la mitosi solo leggermente in entrambe, mentre la cocoltivazione di cellule di guaina della radice esterna e di cellule di papille dermiche aumentava la sintesi del DNA di tre volte in ciascuna. Un'ulteriore aggiunta di testosterone aumentava considerevolmente la sintesi del DNA della coltivazione di cellule miste. Si suggerì che, sebbene il bersaglio primario del follicolo del pelo di barba che rispondeva al testosterone sono le cellule delle papille dermiche, la crescita di queste cellule a sua volta stimola, direttamente o per fattori successivi, il bersaglio secondario, la cellula epiteliale. Un meccanismo di controllo potenziale è dall'inizio alla fine il secondo messaggero, adenil ciclasi e adenosina monofosfato ciclico (cAMP). Adachi e Kano dimostrarono che il DHT, ma non il testosterone, inibisce l'adenil ciclasi nei capelli anagen staccati. L'attività dell'adenil ciclasi era fortemente stimolata dall'estrone. L'estrone, per la competizione con il DHT nei luoghi dell'adenil ciclasi, potrebbe quindi aiutare a regolare gli effetti dell'androgeno sui capelli. Adachi et al. mostrarono anche che l'attività del G6PD, che è stimolata dal cAMP, aumenta durante l'anagen. Questo enzima, che costituisce un'importante sorgente di NADPH, è notevolmente inibita dal DHEA, il quale, a sua volta, è dipendente dal 17 beta HSD per il metabolismo. Fazekas e Sandor mostrarono un'evidente diminuzione nella produzione di androstenediolo dal DHEA sulla fronte di uomini affetti da calvizie. Il metabolismo dell'androgeno debole DHEA può, quindi, giocare un ruolo importante nel controllo dell'alopecia androgenetica. Produzione di androgeni nelle donne Presumibilmente, i meccanismi periferici di controllo degli androgeni sulla crescita dei capelli sono gli stessi nei due sessi. Il tipo e la proporzione dei vari androgeni prodotti centralmente e perifericamente, invece, sono molto diversi nei due sessi. Nelle donne, il 50/60 percento del testosterone è prodotto dalla conversione periferica di preormoni che sono, in se stessi, androgeni deboli. La produzione totale di testosterone da parte delle ovaie è molto minore di quella dei testicoli, con il chiaro risultato di un livello del plasma di testosterone molto più basso nelle donne che negli uomini. Invece, la sovrapproduzione di androgeni, i potenti 17- idrossisteroidi (androstenediolo o testosterone) o i più deboli 17- chetosteroidi (DHEA o androstenedione) da parte della ghiandola surrenale o dell'ovaia può portare a più alti livelli nei tessuti dell'androgeno attivo nel follicolo del capello, il DHT. Gli androgeni più potenti e l'estradiolo sono legati nel plasma alla globulina che lega gli ormoni sessuali (SHBG), anche se le affinità leganti sono diverse: il DHT è tre volte il testosterone e nove volte l'estradiolo. Il testosterone libero o slegato sembra essere la forma bioattiva. La produzione di SHBG è aumentata da estrogeni e diminuita da androgeni, progestinici, e glucocorticoidi. Quindi, un aumento di testosterone può portare a una diminuzione di SHBG e ad un aumento di testosterone libero, in aggiunta ad una maggiore attività della 5 alfa reduttasi. La sovrapproduzione gonadica e surrenalica di androgeni nelle donne, che può spostare i livelli androgeni centrale e periferico vicino a quelli degli uomini, deve essere considerata nelle donne in cui sono presenti potenziali segni clinici di eccesso di androgeni. Questi segni comprendono l'alopecia androgenetica, l'acne e l'irsutismo. La virilizzazione è un segno assoluto di eccesso di androgeni e dovrebbe essere considerata separatamente. L'eccesso di androgeni è stato valutato più approfonditamente per quanto riguarda. L'ovaia è la principale sorgente di produzione di androgeni nella maggioranza delle donne con iperandrogenismo funzionale. Nell'ovaia, gli androgeni sono formati come intermediari obbligatori nella formazione di estrogeni e come metaboliti della secrezione di 17- idrossiprogesterone. Gli androgeni sono prodotti principalmente dai componenti teca ed interstiziali dell'ovaia in risposta all'ormone luteinizzante (LH) e all'ormone che stimola il follicolo (FSH). C'è una spiegazione contorta e multifattoriale per la sovrapproduzione di androgeni che, nella maggior parte dei casi, cade sotto la condizione scarsamente definita di sindrome dell'ovaio policistico (PCOS). Nella maggior parte delle donne con iperandrogenismo dell'ovaia, l'ipofisi è più sensibile all'ormone rilasciante gonadotropina (GnRH), e c'è una maggiore secrezione di LH e minore di FSH da parte dell'ipofisi, che porta ad una maggiore produzione di androgeni ed all'anovulazione. Carenze di due enzimi chiave per la biosintesi degli estrogeni possono essere presenti nel PCOS: d5 3 beta HSD e aromatasi. Il chiaro risultato è la costituzione di androgeni C19 e la minore produzione di estrogeni da parte delle ovaie. Anche l'iperinsulinemia può contribuire all'iperandrogenismo delle ovaie sensibilizzando lo stroma agli effetti stimolatori del LH. La produzione di androgeni daparte della surrenale viene controllata da diversi fattori. La corteccia surrenalica secerne androgeni come sottoprodotti della biosintesi del cortisolo, e quindi la produzione di androgeni dipende da ACTH. L'unica popolazione di cellule che produce androgeni (la zona reticolare) giunge a maturazione solo nella pubertà. Gli estrogeni e forse gli androgeni alterano l'attività degli enzimi surrenalici coinvolti, e l'ormone ipofisario prolattina (PLT) promuove la funzione androgenica surrenalica. L'irsutismo ritardato collegato alla sovrapproduzione di androgeni surrenalici è stato ben documentato per la carenza ereditaria dei seguenti enzimi: 21- idrossilasi (21- OH), 11 beta idrossilasi (11- OH), e d5 3 beta HSD. Ciascuna di queste forme genetiche di iperplasia surrenale congenita (CAH) si presenta più comunemente nell'infanzia insieme con altri segni e sintomi. La carenza più comune è dell'enzima 21-OH, con un'incidenza di 1/14000 (omozigoti) ed un'incidenza di portatori da 1/35 a 1/50 nella popolazione generale. Le pazienti con una di queste carenze di enzimi possono presentare irsutismo, irregolarità mestruali e/o virilizzazione e possono avere una recessione bitemporale e, se geneticamente soggette, un eccessivo fenotipo di alopecia androgenetica. Dato che i livelli basali di ormoni possono essere normali in pazienti con un leggero difetto di steroidogenesi (presumibilmente lo scenario della CAH ritardata), i test di stimolazione di ACTH sono generalmente necessari alla diagnosi. Esaminando il percorso della steroidogenesi ed accertando quali ormoni saranno prodotti in sovrabbondanza a causa della carenza o del blocco di uno specifico enzima, si può diagnosticare il problema specifico. I livelli di base degli ormoni sono determinati di prima mattina prima che vengano somministrati in endovena da 0,25 a 1 mg di ACTH sintetico (corticotropina). I test degli ormoni vengono ripetuti da 30 a 60 minuti dopo. I livelli dovrebbero essere controllati la prima settimana del ciclo mestruale, dato che i valori di base di questi ormoni (ad es. il 17- OH progesterone) possono essere aumentati nella fase luteale. I seguenti risultati dei test di stimolazione post-corticotropina si osservano nella CAH ritardata: Nella carenza di 21-OH, c'è un notevole aumento di 17-idrossiprogesterone, il quale, a sua volta, porta ad una maggiore secrezione di androstenedione e testosterone. Il livello base di 17- OH progesterone è > 6 nmol/litro (200 ng/dl), ed i valori post-corticotropina sono > 36,3 nmol/litro (1200 ng/dl). Il pregnanetriolo è aumentato nell'urina. Nella carenza di 3 beta HSD, c'è una risposta di incremento (deviazioni standard maggiore o uguale a 2 oltre il normale) di plasma 17- idrossipregnolone. Nell'urina, il 5- pregnanetriolo è aumentato più del pregnanetriolo. In contrasto con un'eccessiva "adrenarca" collegata alla zona reticolare, non c'è aumento di androstenedione dopo la cortrosina nei pazienti con carenza di 3 betaHSD. Nella carenza di 11 beta idrossilasi, c'è un aumento nel plasma 11- deossicortisolo dopo somministrazione di corticotropina. Sebbene il DHEA venga principalmente (95 percento) formato nelle ghiandole surrenalici, e si sia pensato che il DHEA o il DHEAS siano un buon contrassegno per la iperattività surrenale, non è necessariamente così. Tredici donne su diciannove con il riscontro di un anormale ACTH avevano un normale livello di base di DHEAS, e sei donne su dodici con una normale risposta a ACTH avevano un livello di base di DHEAS anormale. Solo livelli estremamente alti di DHEA, che indicherebbero un tumore surrenale, è probabile che siano specifici per un'anormalità surrenale. La soppressione di Desametasone per una sorgente surrenale di androgeni, come la sovrapproduzione ovarica è anche conseguente a corticosteroidi. L'iperprolattinemia è un'altra causa della sovrapproduzione surrenale di androgeni e dovrebbe essere considerata nelle donne con alopecia androgenetica estesa o rapidamente progressiva. Le donne con iperprolattinemia hanno un aumento di testosterone libero (circa due volte il normale), diminuzione di SHBG, ed un moderato incremento di DHEAS. La prolattina modifica l'ovulazione bloccando la risposta delle gonadi al LH e prevenendo la reazione positiva degli estrogeni nel promuovere l'innalzamento ovulatorio di LH. Conseguentemente, vengono prodotti meno estradiolo e più androstenedione. L'iperprolattinemia può avvenire senza la presenza di galattorrea ma, nelle donne, è generalmente associata con amenorrea e perdite di sangue anovulatorie o irregolari. Studi su donne con alopecia androgenetica hanno riportato risultati variabili sul fatto che l'iperandrogenismo sia un evento comune. La maggior parte dei referti riportano testosterone, gonadotropine ed estradiolo normali. Parte del problema può essere che il testosterone, con livelli relativamente stabili per tutto il giorno, varia notevolmente da giorno a giorno. L'anormalità più riproducibile sembra essere una diminuzione di SHBG, che può riflettere una diminuzione di estrogeni o un aumento di androgeni e che dovrebbe portare ad un aumento di testosterone libero o slegato. Il testosterone libero e il SHBG sono stati misurati in 308 donne con alopecia androgenetica che avevano periodi regolari e non prendevano ormoni esogeni: solo 40 su 308 (13 percento) avevano il testosterone libero anormale e 33 (11 percento) avevano una minore quantità di SHBG. Il DHT viene subito metabolizzato in androstanediolo, ed il 3 alfa diolo- G (3 alfa 17 beta androstanediolo glucuronide) sembra essere un contrassegno migliore del DHT per l'azione degli androgeni sulla pelle. DeVillez e Dunn scoprirono che un evidente aumento nel rapporto tra 3 alfa diolo- G e il SHBG era più indicativo per l'alopecia androgenetica femminile, riflettendo una maggiore conversione periferica di testosterone in DHT nelle donne colpite. Modelli animali Alcuni primati non umani hanno una caduta di capelli tipica che è collegata all'età. Questi comprendono alcuni scimpanzé, la maggior parte dei macachi a coda tronca ed i uacari rossi del Sud America. Il macaco dalla coda tronca è una cavia ragionevole per la calvizie maschile con somiglianze morfologiche e istologiche. La caduta di capelli, invece, avviene nella regione frontale di tutti gli animali post- pubertà, in alcuni casi maggiormente nei maschi che nelle femmine. La caduta di capelli inizia tra i 3 ed i 4 anni circa insieme allo sviluppo sessuale secondario, ed il processo è avanzato all'età di sei anni. I capelli colpiti subiscono una trasformazione da follicoli terminali a vellus. Il ritmo di incorporazione e catabolismo di testosterone è più alto nei follicoli dell'area frontale che in quelli dal retro. I follicoli dall'area frontale dei giovani producono una quantità maggiore di DHT rispetto a quelli degli adulti. I follicoli vellus nelle aree calve dei macachi maturi mostrano una minore reazione e conversione di testosterone in DHT. ( Modelli animali Alcuni primati non umani hanno una caduta di capelli tipica che è collegata all'età. Questi comprendono alcuni scimpanzé, la maggior parte dei macachi a coda tronca ed i uacari rossi del Sud America. Il macaco dalla coda tronca è una cavia ragionevole per la calvizie maschile con somiglianze morfologiche e istologiche. La caduta di capelli, invece, avviene nella regione frontale di tutti gli animali post- pubertà, in alcuni casi maggiormente nei maschi che nelle femmine. La caduta di capelli inizia tra i 3 ed i 4 anni circa insieme allo sviluppo sessuale secondario, ed il processo è avanzato all'età di sei anni. I capelli colpiti subiscono una trasformazione da follicoli terminali a vellus. Il ritmo di incorporazione e catabolismo di testosterone è più alto nei follicoli dell'area frontale che in quelli dal retro. I follicoli dall'area frontale dei giovani producono una quantità maggiore di DHT rispetto a quelli degli adulti. I follicoli vellus nelle aree calve dei macachi maturi mostrano una minore reazione e conversione di testosterone in DHT. Correlati clinici Uomini La principale associazione clinica con la calvizie maschile negli uomini sembra essere un rischio maggiore di malattie coronariche. Il referto più convincente è uno studio controllato su 655 uomini tra i 21 ed i 54 anni ammessi in ospedale con il primo infarto miocardico che erano paragonati con pazienti di età simile ammessi per diagnosi non cardiache che non avevano una storia di infarti miocardici precedenti, cardiomiopatia, o operazioni al cuore. L'incidenza di calvizie frontale non era associata ad un maggiore rischio di infarto miocardico, mentre la calvizie del vertice era associata ad un rischio maggiore, che aumentava con l'estensione della calvizie. Il rischio relativo di infarto miocardico secondo l'età era 1,3 per calvizie leggera e moderata e 3,4 per calvizie grave. Il meccanismo dell'associazione osservata non è chiaro. Altri studi non hanno mostrato associazione della calvizie maschile con malattie coronariche. Due studi britannici, uno dei quali valutò 478 degenti di razza caucasica e l'altro 48 maschi guariti da infarto miocardiaco, non riuscirono a mostrare alcuna associazione con la calvizie maschile. Il secondo studio escluse uomini con ipertensione, diabete mellitus o ipercolesterolemia. Donne In relazione alla potenziale associazione di alopecia androgenetica emalattie coronariche, vale la pena osservare che Hamilton riportò una progressiva diminuzione nell'incidenza di calvizie maschile di tipo IV (il tipo più alto osservato nelle donne) ed un aumento del tipo I (nessuna recessione temporale) in donne con più di 50 anni. Venning e Dawber, invece, riportarono un aumento dei tipi Hamilton II- IV di caduta di capelli nelle donne post- menopausa.Nessuno studio ha valutato il richio di malattie coronariche in donne con specie Ludwig III o con un tipo maschile di alopecia androgenetica. La carenza di ferro è stata associata alla caduta di capelli e può giocare un ruolo nella risposta che le donne con calvizie maschile hanno alle terapie. Trattamento Ci sono potenzialmente diversi obiettivi nel trattamento medico dell'alopecia androgenetica, compresi la ricrescita dei capelli caduti, la conservazione di quelli esistenti e la prevenzione di ulteriore caduta. Nessuna attuale terapia singola può risolvere tutti questi obiettivi e neanche realizzare un solo obiettivo. Il trattamento può indirizzarsi specificamente (1) alla distruzione della produzione, del trasporto o del metabolismo dei mediatori androgeni (DHT); (2) alla produzione di recettori androgeni; o (3) al collegamento dei recettori androgeni al DHT o al DNA. La promozione di mediatori della crescita follicolare, dipendente o indipendente dalla stimolazione androgena, può anche essere utilizzata. Non c'è mancanza di idee o di preparazioni per trattare l'alopecia androgenetica, ma poche sono state testate in modo controllato. La trattazione si concentrerà su quelle terapie che sono state trovate utili in prove cliniche controllate o hanno mostrato qualche potenziale efficacia nelle mani di investigatori esperti. Sarà anche trattata la metodologia usata per valutare l'efficacia di questi agenti. Metodologia Gli studi clinici a larga scala effettuati per valutare il minoxidil topico alla metà degli anni 80 furono i primi mai condotti per un promotore di ricrescita di capelli, e 10 anni dopo la metodologia usata per valutarne l'efficacia è ancora in evoluzione. I primi studi consistevano principalmente in ripetuti conteggi di capelli in un'area bersaglio nel mezzo del vertice che era localizzata ad ogni visita usando punti di riferimento fisici. L'area bersaglio di ciascun individuo non era esattamente la stessa ogni volta, ma dato che era localizzata nel centro del vertice anulare e dato che valutazioni indipendenti erano fatte mensilmente dallo stesso osservatore, l'attendibilità era accettabile. I conteggi di capelli erano effettuati tagliando il capello vicino al cuoio capelluto nell'area bersaglio di 1 pollice e contando i capelli con un basso ingrandimento. Veniva chiesto ai pazienti ed agli investigatori di valutare il grado di ricrescita, e venivano usate fotografie in totale per documentare i risultati fisici. Da allora, sono avvenuti diversi miglioramenti nella metodologia per la valutazione dei potenziali promotori di crescita dei capelli. Per prima cosa, l'area bersaglio viene tatuata alla base così che esattamente la stessa area può essere esaminata a ogni visita. Secondo, l'area bersaglio scelta generalmente non è l'area di calvizie più sviluppata ma piuttosto sul limite principale. Terzo, l'area bersaglio viene fotografata con illuminazione standard, e i conteggi di capelli vengono effettuati a partire da queste fotografie standardizzate evidenziando ogni capello terminale o indeterminato su una copertura trasparente e poi contando manualmente i punti o usando un'analisi di immagini per farlo. Quarto, vengono usate fotografie standardizzate in totale del cuoio capelluto del soggetto, con i capelli pettinati nello stesso modo ad ogni visita. Sono state proposte altre misure per la valutazione in vitro dell'efficacia di nuovi promotori della crescita di capelli. Il taglio o la rasatura di capelli ad intervalli regolari in un'area data e la misurazione del loro peso sono stati usati per anni nella valutazione degli effetti di vari agenti sull'irsutismo. Price e Menefee modificarono questa procedura per la calvizie maschile comprendendo il taglio, il lavaggio, il peso e misurando i capelli in un'area bersaglio tatuata affetta da calvizie. Con questo mezzo possono essere identificati sottili cambiamenti nella crescita dei capelli, ed il numero totale di pazienti richiesti, al fine di osservare una differenza statisticamente significativa tra gli agenti, è piccolo. Questo può essere un mezzo fecondo per valutare nuovi potenziali agenti senza intraprendere un'ampia prova clinica, più costosa. Minoxidil topico Origine Il Minoxidil (Loniten) è un piperidinopirimidine derivativo che funziona come vasodilatatore nell'ipertensione refrattaria. Se preso per via orale, circa il 15 percento del composto d'origine viene escreto nell'urina mentre l'85 percento circa viene metabolizzato dal fegato e poi escreto dai reni, principalmente come il coniugato del glucuronide. L'emivita è di circa 4 ore, benché l'effetto ipertensivo duri più a lungo a causa della ritenzione del muscolo vascolare liscio. Gli effetti collaterali della terapia orale comprendono la ritenzione renale del sodio, l'attivazione riflessa del sistema adrenergico con conseguente tachicardia ed una maggiore produzione cardiaca con conseguente richiesta miocardica di ossigeno, ed effusioni pericardiche. Cambiamenti elettrocardiografici sono comuni, compresi appiattimenti o inversioni di onde T. Nel 70 percento dei pazienti circa, il trattamento orale di minoxidil è stato associato con ipertricosi, che avviene in modo più prominente sul viso e sulle estremità. Fu sviluppata una preparazione topica per sfruttare questa promozione nella crescita di peli ed è stata dimostrata efficace nel trattamento dell'alopecia androgenetica e dell'alopecia areata. Il meccanismo di azione del minoxidil topico nel promuovere la crescita dei capelli resta ipotetico. Non sembra avere alcun effetto antiandrogeno. In studi su animali, il minoxidil non stimola secrezione di testosterone né secrezione di antiandrogeno surrenale, né rimuove il testosterone dal recettore androgeno citosolico nella prostata del ratto. Nell'uomo, i livelli di siero testosterone rimangono immutati dopo la terapia. Non inaspettatamente, viste le sue proprietà vasodilatanti nell'amministrazione orale, test qualitativi che hanno usato la velocimetria laser Doppler e la pletismografia a fotoimpulsi hanno mostrato un maggiore flusso di sangue cutaneo per almeno un'ora dopo l'applicazione topica di minoxidil. Invece, una relazione causale tra la maggiore perfusione e la crescita di capelli non è stata dimostrata. Il minoxidil ha un effetto mitogenico e morfologico diretto sulle cellule epidermiche, prolunga il tempo di sopravvivenza delle cellule epiteliali coltivate, e prolunga il tempo in cui i keratinociti coltivati possono essere passati dopo la confluenza. Il trattamento di minoxidil su follicoli di vibrisse di topo ha dato come risultato la normalizzazione della morfologia follicolare, una minore necrosi, e la proliferazione di matrici e cellule di guaina della radice interna. Studi in vitro sui follicoli del macaco dalla coda tronca hanno mostrato un significativo aumento nella sintesi di DNA nelle cellule follicolari e perifollicolari, ma non nei keratinociti epidermici, seguendo la terapia di minoxidil. Bulbi di capello con guaina della radice esterna intatta, presi da capelli staccati di uomini con calvizie maschile trattati con minoxidil topico, sono stati valutati con citometria del flusso di DNA e si è scoperto che vi era un significante aumento nell'indice di proliferazione. Tutti questi studi suggeriscono un effetto diretto del minoxidil topico sulle cellule del follicolo del capello. Il minoxidil solfato sembra essere il metabolita attivo responsabile della stimolazione della crescita di capelli. Sebbene il minoxidil sembri lavorare nel muscolo vascolare liscio aprendo i canali di potassio, questo è ancora un meccanismo ipotetico dall'azione sui follicoli di capelli. Il minoxidil sembra agire su almeno due luoghi sul follicolo del capello, causando proliferazione alla base del bulbo e differenziazione al di sopra della papilla dermica. Studi dal vivo sul macaco mostrano che il minoxidil topico può invertire e prevenire il progredire della calvizie. Quattro animali adulti con calvizie da leggera ad avanzata e quattro animali preadolescenti che erano non calvi o mostravano solo un inizio di calvizie furono trattati con minoxidil topico al 5% 5 giorni a settimana per ( di 10 mesi. Due animali in ogni gruppo di età servivano come controllo. Quegli animali adulti trattati con minoxidil topico avevano una maggiore ricrescita, e i preadolescenti non mostravano segni di calvizie incipiente, mentre gli animali di controllo avevano tutti una calvizie avanzante. Istologicamente, la risposta al minoxidil corrispondeva ad un aumento nella lunghezza e nella dimensione dei follicoli e ad un aumento del numero di follicoli in anagen medio/inoltrato. Prove cliniche Efficacia Studi svolti in diversi centri hanno coinvolto 2294 uomini con calvizie maschile, tra i tipi Hamilton III e VI, di età compresa tra i 18 ed i 50 anni. Gli uomini sono stati trattati con 1 ml di minoxidil al 2/3%, contro il placebo, due volte al giorno, e sono stati usati sia conteggi di capelli sia valutazioni cliniche, come osservato precedentemente, per valutarne l'efficacia. Non era visibile alcuna ricrescita di capelli prima di 4 - 6 mesi di uso continuo, e tendeva a stabilizzarsi per la maggior parte degli uomini dopo 1 anno circa. Dopo 1 anno di terapia Olsen, Weiner, DeLong, e Pinnell mostrarono che il conteggio medio di capelli terminali nell'area bersaglio in pazienti trattati con minoxidil topico al 2% era aumentato di 218 ± 158 per circolo di 1 pollice di diametro rispetto alla media di base di 126 ± 104 per circolo bersaglio di 1 pollice. Mentre questo aumento di 2 volte e mezza dei capelli terminali era abbastanza sorprendente, il conteggio medio di capelli era ancora molto al di sotto della densità normale di capelli terminali osservati in un'area occipitale non affetta da calvizie maschile (1346/in2). Non sorprendentemente, quindi, si osservò che meno del 5 percento dei pazienti aveva una densa ricrescita, ma circa il 25/30% aveva una moderata ricrescita con l'uso di minoxidil topico. L'uso continuo di minoxidil al 2% due volte al giorno è necessario per mantenere la ricrescita: quelli che usavano una frequenza di applicazioni più bassa non avevano successo come quelli che persistevano nel piano b.i.d. di trattamento. La crescita media di capelli terminali in pazienti trattati continuamente in una valutazione di 5 anni (seguita da questo autore) diminuiva leggermente dal livello di 1 anno ma non cadeva al di sotto del livello di base. Quei pazienti che interrompono l'uso di minoxidil topico generalmente subiscono la caduta dei capelli ricresciuti entro 3/4 mesi. Ricominciando l'assunzione solitamente si recupererà la crescita precedente. I risultati in donne con alopecia androgenetica sono stati simili ai risultati in uomini con alopecia androgenetica. 256 donne, tra 1 18 ed i 45 anni di età, con specie Ludwig I o II di alopecia androgenetica, sono state trattate con minoxidil topico al 2% o placebo due volte al giorno per 32 settimane. I conteggi di capelli non vellus in un'area bersaglio di 1cm2 sulla sommità del cuoio capelluto mostrarono un aumento medio del 14 percento sopra il livello base dopo nove mesi di terapia (da 140,4 ± 3,9 a 163,1 ± 4,7) rispetto al 7,3 percento in quelle in placebo (da 138,4 ± 3,3 a 148,7 ± 3,6). Gli investigatori ritennero che il 50 percento delle pazienti aveva una ricrescita minima ed il 13 percento aveva una ricrescita moderata con minoxidil topico al 2%, rispetto al 33 percento e 6 percento, rispettivamente, delle pazienti con placebo. Sicurezza Gli effetti collaterali del minoxidil topico al 2% sono pochi e comprendono dermatiti allergiche di contatti in < 1 percento dei pazienti e dermatiti irritanti o follicoliti nel 3/5%. Crescita di peli sulla fronte o sulle guance è stata osservata occasionalmente e rappresenta uno spostamento od uno spargimento inavvertito di farmaco dal cuoio capelluto o uno spargimento locale intramuscolare per la grande quantità di sangue nel cuoio capelluto. La quantità totale di farmaco assorbita è meno del 2 percento. Non è stato osservato alcun effetto emodinamico rilevante in pazienti normotensivi o ipertensivi che usavano minoxidil topico. Sebbene ci siano stati molti uomini che hanno sviluppato cambiamenti elettrocardiografici durante le prove del minoxidil topico, questi cambiamenti sono avvenuti sia negli uomini trattati con farmaco attivo sia in quelli trattati con placebo; alcune anormalità si sono invertite durante l'assunzione del farmaco. Sicuramente nessun problema cardiaco era collegato al minoxidil topico; invece, il "rumore" cardiaco di fondo può essere stato associato alla malattia coronarica sottostante collegata alla calvizie al vertice. Uso clinico Il Rogaine (minoxidil topico al 2%) è stato il primo, ed è attualmente l'unico farmaco approvato dalla Food and Drug Administration per l'alopecia androgenetica. Le indicazioni per gli uomini dichiarano "per calvizie maschile del vertice", implicando che il farmaco è efficace solo per quella particolare area del cuoio capelluto. In realtà, il farmaco funziona ugualmente bene sull'area frontale, ma dato che le prove cliniche guida non si indirizzavano direttamente alla crescita di capelli in questa area, questa area è stata esclusa dalle affermazioni di efficacia negli uomini. Questo autore si avvicina al trattamento a base di Rogaine di pazienti con alopecia androgenetica come segue. Al momento della visita iniziale, vengono prese la storia e la pressione sanguigna (come per qualsiasi nuovo paziente); se una di queste è anormale, possono essere effettuati un ECG o ulteriori esami fisici. Vengono discussi l'efficacia e gli effetti collaterali attesi (costo, tempo), come anche i rischi potenziali del Rogaine (vedi testo precedente). Ad ogni paziente che esprime interesse per il trattamento con Rogaine viene chiesto di impegnarsi 1 anno per due volte al giorno nella terapia: qualcosa in meno non vale il tempo, lo sforzo ed il denaro del paziente. Vengono prese delle fotografie del cuoio capelluto e viene stabilito un secondo appuntamento dopo sei mesi; visite più frequenti non aumentano necessariamente la condiscendenza, e la crescita di capelli è trascurabile prima di sei mesi. Viene fatta una richiesta per un contagocce misurato ad 1ml sulla prescrizione. Il "da betao-matic" e l'applicatore spray esistenti, contenuti nella confezione, perdono troppo farmaco sui capelli piuttosto che lasciarlo direttamente sul cuoio capelluto. Viene detto ai pazienti di dividere i capelli ad intervalli di circa 2mm attraverso la sommità del cuoio capelluto e il vertice e di applicare il minoxidil topico sul cuoio capelluto lungo la separazione, strofinando con cura ogni goccia. Non ci sono state differenze statisticamente significative tra i risultati delle soluzioni al 2% ed al 3% di minoxidil topico nelle prime prove cliniche, e c'è stata meno efficacia con concentrazioni di minoxidil topico al di sotto del 2%. Concentrazioni più alte di minoxidil topico hanno avuto come risultato livelli sanguigni più alti e, quindi, per sicurezza e motivi di efficacia, è stata scelta per l'approvazione della FDA la preparazione al 2% di minoxidil topico. Invece, l'efficacia del 5% migliorata sul minoxidil topico al 2% nell'alopecia areata solleva la questione di potenziali effetti di dosi trascurate nell'alopecia androgenetica. Diversi studi attuali stanno valutando concentrazioni più alte di minoxidil topico nel trattamento dell'alopecia androgenetica; i risultati preliminari sembrano molto promettenti. Tretinoin topico In uno studio su 36 uomini con calvizie maschile trattati con un 1ml di miscela topica di tretinoin al 0,025 percento e di minoxidil al 0,5% due volte al giorno per una media di 8/10 mesi, il 44 percento (16 su 36) dei soggetti hanno avuto un "buon" risultato alla terapia ( ( 46 percento di aumento di capelli nell'area bersaglio). Questo è stato paragonato con un "buon" risultato in 2 soggetti su 12 (16 percento) con tretinoin topico al 0,025% da solo, nessuno dei 3 con placebo, e nessuno dei 3 con minoxidil topico al 0,5% da solo. Un secondo studio ha paragonato l'applicazione topica una volta al giorno di tretinoin al 0,05% ed una volta al giorno di minoxidil al 2% con l'applicazione due volte al giorno di minoxidil topico al 2% in uomini con calvizie maschile. C'è stato un marginale, ma statisticamente insignificante, aumento di efficacia della combinazione rispetto al solo minoxidil. I livelli sanguigni del minoxidil aumentavano nettamente con l'uso concomitante di tretinoin. Ulteriori studi non sono stati pubblicati. I potenziali effetti collaterali del tretinoin topico sono irritazione e fotosensibilità (considerazione non insignificante per pazienti calvi). I potenziali effetti collaterali del minoxidil topico sono stati osservati precedentemente. Diazosside topico Il diazosside è un benzotiazide non diuretico, un potente agente antiipertensivo raramente usato. Il diazosside è anche un potente agente iperglicemico che inibisce il rilascio di insulina e la promozione della glicolisi, ed è usato per trattare l'ipoglicemia idiopatica infantile. Il diazosside orale può indurre ipertricosi in una distribuzione simile a quella causata dal minoxidil ma con una minore frequenza. Nel 1989 fu riferita una formulazione topica di diazosside per mostrare l'efficacia nella calvizie maschile. 19 uomini con alopecia androgenetica di "primo o medio grado" furono trattati con una soluzione di diazosside al 3% due volte al giorno per 2/11 mesi (5,7 mesi in media). Quattro ebbero "densa" crescita (molti nuovi capelli), sette ebbero crescita moderata (alcuni nuovi capelli), uno ebbe crescita di capelli vellus, e sette non ebbero ricrescita. In un pazienti si ebbe un'irritazione locale. Il potenziale meccanismo di azione del diazosside nelle crescita di capelli può essere attraverso l'inibizione del fosfodiesterase, l'enzima che metabolizza il cAMP. Un aumento di cAMP porta alla promozione della glicolisi stimolando il fosforilase glicogeno ed inibendo il sintetase glicogeno. Antiandrogeni Origine Hamilton osservò che la castrazione dopo la calvizie maschile aveva iniziato a prevenire un'ulteriore progresso nella caduta di capelli e che la caduta di capelli in eunuchi trattati con testosterone si riduceva quando il testosterone veniva interrotto. Anche se fosse sembrato attuabile che l'impiego di antiandrogeni avrebbe arrestato la calvizie maschile, ciò non fu precedentemente valutato in modo ordinato. (studi attuali). Un secondo problema a cui rivolgersi è la possibilità che gli antiandrogeni possano invertire la caduta di capelli nell'alopecia androgenetica. Il termine antiandrogeno, come fu definito da Dorfman, implica prevenzione dell'espressione di attività androgena in luoghi bersaglio e non comprende altri meccanismi di diminuzione dell'azione androgena, come una diminuzione nella prevenzione di androgeni, interferenza con il metabolismo androgeno, o cambiamento nel legame delle proteine del plasma androgeno. Qui si tratterà tutto ciò, comunque, dato che il risultato finale per quanto riguarda la crescita di capelli può essere simile. Gli antiandrogeni possono essere agonisti deboli, che competono meno bene degli ormoni endogeni e si dissociano rapidamente dal recettore androgeno, o agonisti potenti, che formano un complesso con la molecola recettrice e si dissociano lentamente. I veri antagonisti degli androgeni endogeni o esogeni sono gli agonisti deboli, che si affidano solo ad un continuo rifornimento del composto per ottenere una completa inibizione. Gli antiandrogeni possono avere una struttura steroidale (spinolattrone, ciproterone acetato) o non steroidale (flutamide, cimetidine). La maggior parte degli antiandrogeni steroidali non hanno solo una potente attività antiandrogena ma hanno anche proprietà ormonali associate, in particolare attività progestazionale. L'attività progestinica degli antiandrogeni steroidali sopprime la secrezione di gonadotropina a livello pituitario. Normalmente, gli androgeni diminuiscono la sensibilità della ghiandola pituitaria all'ormone che rilascia l'ormone luteinante (LHRH), diminuendo così il rilascio di ormone luteinante (LH). Gli antiandrogeni senza una struttura steroidale possono inibire la reazione negativa degli steroidi gonadali così che più gonadotropine vengono rilasciate dall'ipofisi e più testosterone ed estradiolo vengono prodotti dalle gonadi. Questi antiandrogeni non steroidali, quindi, richiedono una concomitante antigonadotropina per prevenire un aumento di carico androgeno che potrebbe neutralizzare l'effetto antiandrogeno inerente. La potenza degli antiandrogeni è valutata grazie ad una varietà di misure in vitro, la più affidabile delle quali è l'affintà di collegamento relativa (RBA). I più recenti test valutano la RBA di un antiandrogeno sia nel citosolo prostatico di topo, sia nei fibroblasti di pelle genitale umana decomposta. Queste prove hanno mostrato che lo spinolattrone ha un'abilità di competere per un ricettore antiandrogeno maggiore di quella del ciproterone acetato e del flutamide. Queste tecniche in vitro, comunque, non possono valutare quei composti che richiedono una biotrasformazione per l'attività (come il flutamide). Inoltre, questi test di setaccio distinguono solo tra composti che interagiscono con alta o bassa affinità con il recettore androgeno, ma non distinguono gli agonisti da tutte le classi di antagonisti. Un mezzo diretto per misurare quantitativamente l'attività antiandrogena, anche se non generalmente in uso, è attraverso l'uso di file di cellule stabili che contengono alti livelli di recettori androgeni umani dalla transfezione del recettore cDNA collegato ad un vettore di espressione. Dal vivo, l'attività antagonista e agonista di un composto è ancora più frequentemente determinata dall'effetto dell'antiandrogeno sul testosterone (o un altro androgeno) - l'aumento stimolato nel peso della prostata e delle vescicole seminali in topi castrati. L'organo flank del criceto, tessuto sebaceo dipendente da androgeni, è usato frequentemente per esaminare composti per attività locale antiandrogena. La maggior parte degli studi clinici di antiandrogeni sono stati condotti su pazienti con acne o irsutismo; pochi hanno incluso donne con alopecia androgenetica.

Antiandrogeni topici
Cioctolo
Il cioctolo, o 6- (5- metossi- 1- eptil)- biciclo (3,3,0- octan- 3- one), è un antiandrogeno non steroide privo di attività estrogenica o progestogenica. Inibisce per competizione il legame del ricettore di DHT, ed è completamente metabolizzato nella pelle dopo l'applicazione topica. E' stato riportato un solo studio sull'utilizzo di cioctolo topico nel trattamento dell'alopecia androgenetica. Uomini con calvizie maschile del tipo Hamilton IIIv, IV, o V applicavano 1ml di cioctolo allo 0,01%, allo 0,05% o di placebo due volte al giorno sul vertice affetto da calvizie. Novanta pazienti cominciarono lo studio ma solo 40 completarono da 40 a 48 settimane; 25 dei 54 pazienti assegnati originariamente al cioctolo completarono questo periodo. Sulla base di conteggi computerizzati di capelli in aree bersaglio tatuate, quei pazienti con cioctolo allo 0,05% ebbero un aumento del 11,3% nei conteggi medi di capelli non vellus nelle aree bersaglio, rispetto al 4% circa nel gruppo con lo 0,01% e ad una diminuzione del 8,9% nel gruppo trattato con placebo. Un solo paziente con cioctolo ebbe una reazione locale (disidratazione del cuoio capelluto). Non ci furono effetti collaterali sistemici.

Progesterone topico
Il progesterone è un inibitore competitivo del DHT per la 5 alfa reduttasi e per il legame al recettore androgeno del citosol. Inibisce anche la formazione di metaboliti 5 (dall'androstenedione. Il progesterone viene metabolizzato rapidamente nella maggior parte dei tessuti (compresa la pelle) in sostanze relativamente non androgenetiche. Un ml di soluzione al 2% applicato localmente due volte al giorno sembra essere ben tollerato dalle donne, mentre dosi più alte portano a irregolarità mestruali. Il progesterone topico è stato usato ampiamente, ma i risultati sono in gran parte aneddotici. Price e Ettinger utilizzarono il progesterone topico (concentrazione ed eccipiente non specificati) per 10/48 mesi su 12 uomini, tra i 18 ed i 39 anni di età, con calvizie maschile. In nessuno dei 12 crebbero capelli, metà di loro sviluppò un ulteriore diradamento, e metà rimase con la stessa densità di capelli. l'11alfa-idrossiprogesterone fu usato per trattare 5 uomini e 9 donne con calvizie maschile. 15 ml di soluzione allo 0,5% furono applicati due volte al giorno sul cuoio capelluto per 2,4/4 anni. Tutti i 14 pazienti ebbero una risposta positiva. Un secondo studio con 11alfa-idrossiprogestesone usò una lozione al 1% su giovani uomini con alopecia androgenetica. Dieci pazienti furono trattati per un anno con medicazione attiva, e 8 furono lasciati non trattati come controlli. Il gruppo trattato ebbe un maggior numero di capelli anagen nel cuoio capelluto trattato, e 9 su 10 videro un miglioramento, rispetto alla diminuzione di capelli anagen e al peggioramento della caduta di capelli in 7 degli 8 controlli.

Estrogeno topico
Gli estrogeni sono antiandrogeni indiretti, che aumentano la produzione di SHBG e, quindi, portano ad una diminuzione del testosterone libero bioattivo. Benché più del 70 percento di una preparazione applicata localmente sia metabolizzata in sottoprodotti non androgenici deboli, l'assorbimento di estrogeno topico può portare ad una diminuzione di libido negli uomini. I referti dell'uso di preparazioni di estrogeno topico su soggetti con alopecia androgenetica sono per la maggior parte aneddotici. Invece, uno studio doppio-cieco, controllato, di 6 mesi di 17 beta estradiolo fu effettuato su 51 soggetti (uomini e donne) che avevano alopecia androgenetica. Si ebbe una significativa riduzione nella percentuale di capelli telogen insieme alla stabilizzazione della caduta.

Antiandrogeni sistemici
Spironolattone
Lo spironolattone è un antagonista dell'aldosterone impiegato nella pratica clinica come diuretico a risparmio di potassio e agente antiipertensivo. Lo spironolattone viene assorbito rapidamente, con i massimi livelli di plasma raggiunti in 30/60 minuti. L'escrezione avviene attraverso l'urina e le feci, l'itinerario biliare è legato principalmente all'eliminazione dei metaboliti. I principali metaboliti sono il canrenone ed il canrenoato di potassio. L'emivita del canrenone è di circa 20 ore. Lo spironolattone è un antiandrogeno potente, che opera sia per diminuire la produzione di androgeni, sia per bloccarne l'effetto a livello cellulare. Lo spironolattone sembra diminuire la produzione di testosterone nella ghiandola surrenale svuotando il citocromo microsomale P450 e agendo sugli enzimi dipendenti dal citocromo P450, 17 beta-idrossilasi e desmolasi. La distruzione del citocromo microsomale P450 da parte dello spironolattone può essere limitata a quei tessuti nei quali l'attività microsomale del 17 beta-idrossilasi è alta: il legame dello spironolattone al citocromo P 450 - 17 beta-idrossilasi può convertire lo spironolattone in un metabolita che distrugge la porzione heme del citocromo P450, diminuendo così l'idrossilazione 17 dello steroide. Lo spironolattone è anche un inibitore competitivo del legame del recettore di DHT ed interferisce con la traslocazione del complesso nel nucleo. Lo spironolattone, forte competitore per il recettore di androgeni, è un agonista potente, mentre il canrenone, competitore debole, è un antagonista potente. L'effetto antiandrogeno dello spironolattone può essere prodotto dal composto originario sulla ghiandola surrenale e dal metabolita sul lato del recettore. Le dosi di spironolattone usate nelle pratica clinica variano da 50 a 300 mg al giorno. La soglia minima per il trattamento efficace dell'alopecia androgenetica sembra essere 100 mg al giorno, simile a quella vista nell'irsutismo. Il farmaco è disponibile solo in compresse da 25 mg e può essere dato come singola dose o come dosi divise. In dosi di 100 mg al giorno, sono osservati cambiamenti minimi degli androgeni in circolazione. A (300 mg, il testosterone nel plasma diminuisce sensibilmente, ma le dosi più alte offrono clinicamente poco vantaggio ed è più probabile che siano accompagnate da effetti collaterali. Ci sono pochi referti nella letteratura che riguardano l'uso di spironolattone nell'alopecia androgenetica. Dato che non c'è alcuna preparazione topica disponibile, tutti gli studi sono stati effettuati solo su donne. In uno studio, dodici pazienti con alopecia androgenetica, sei con 75/100 mg di spironolattone al giorno e sei non trattati per controllo, furono seguite per dodici mesi. Entrambi i gruppi mostrarono una diminuzione media di capelli non vellus nell'area bersaglio: da 197/cm2 a 189/cm2 per quelle con spironolattone, da 191/cm2 a 169/cm2 per quelle con farmaco di controllo, ma solo la diminuzione del gruppo di controllo era statisticamente significativa. Una crescita non vellus più intensa fu osservata in due pazienti che ebbero la loro dose di spironolattone raddoppiata dopo 12 mesi dai 75/100 mg al giorno usati durante il primo anno. In un secondo studio, sei pazienti su sette con alopecia androgenetica trattati con 200 mg di spironolattone al giorno furono "soddisfatti" al termine dei 6 mesi con un miglioramento medio del 41 percento. I potenziali effetti collaterali dello spironolattone sono l'ipercalemia e, nelle donne, sensibilità al seno, cicli irregolari, e cambiamenti di umore. Diminuzione di libido, impotenza, e ginecomastia possono accadere negli uomini trattati con spironolattone, limitando molto, quindi, l'uso sistemico alle donne. Le donne con possibilità di gravidanza dovrebbero probabilmente usare pillole contraccettive in concomitanza, e certamente dovrebbero essere avvertite della possibilità di femminizzazione del feto maschio se la gravidanza avviene durante l'assunzione di spironolattone.

Ciproterone acetato
Il ciproterone acetato per via orale è assorbito scarsamente (5-30%), con i massimi livelli nel plasma raggiunti dopo poche ore. L'emivita del ciproterone acetato è di 1,5 ± 0,6 giorni, e l'escrezione avviene attraverso la bile (58 percento) e l'urina (30 percento). E' stato mostrato che il ciproterone acetato blocca il legame del DHT al recettore di androgeni. Il ciproterone, data la sua struttura steroidale, è antigonadotropico ed è anche un forte progestogeno. In congiunzione con il ciproterone acetato vengono dati estrogeni al fine di assicurare cicli regolari, di aumentare i livelli di SHBG, e di rinforzare l'azione antigonadotropica. A causa dell'effetto deposito del ciproterone nel tessuto adiposo, la combinazione con estrogeno viene di solito somministrata in un regime sequenziale inverso chiamato terapia ciclica antiandrogena (CAT). La dose di CAT è 100 mg di ciproterone acetato dal 5° al 15° giorno e 0,05 mg di estradiolo etinile dal 5° al 25° giorno del ciclo mestruale. Una formulazione a basso dosaggio combinata di 2 mg di ciproterone acetato e 50 (g di estradiolo etinile dati dal 5° al 25° giorno (Diane) è utilizzata anche in pazienti con leggera acne o irsutismo o per dosi di mantenimento nelle stesse condizioni. Gli effetti collaterali del CAT comprendono nausea, mal di testa, astenia, aumento di peso, e diminuzione di libido, e sono simili a quelli delle pillole contraccettive. Dolore al seno e depressione sono stati riferiti in più del 5 percento dei casi trattati con CAT. Non ci sono stati studi ampi, ben controllati, sull'uso di ciproterone acetato nell'alopecia androgenetica femminile. Uno studio ha paragonato 29 donne con alopecia androgenetica trattate con CAT a 20 donne senza trattamento specifico (durata non specificata). 18 delle 29 pazienti trattate con CAT migliorarono soggettivamente, e 24 delle 29 ebbero un miglioramento oggettivo che comprendeva una minore perdita, un maggior diametro dei capelli, e/o un minor numero di telogen nelle aree affette. Anche 7 delle 20 pazienti senza terapia migliorarono soggettivamente, ma non fu fatta alcuna osservazione di un miglioramento oggettivo in queste pazienti. Due referti su meno di 11 pazienti trattate con CAT mostrarono una minore perdita e/o una maggiore densità di capelli non vellus con la terapia. In una serie, il 40 percento delle donne con alopecia androgenetica trattate con CAT mostrarono "miglioramento". I risultati con dosi più basse di ciproterone in Diane sono stati apparentemente meno notevoli di quelli con CAT, benché in una serie di 101 donne irsute, l'85 percento di quelle con concomitante alopecia androgenetica ebbero una risposta "soddisfacente". In un altro studio, 14 donne su 17 con alopecia androgenetica ebbero un mantenimento della crescita di capelli.

Flutamide
La flutamide (Eulexin) è attualmente approvata per il trattamento del cancro alla prostata. Il flutamide è rapidamente assorbito, e raggiunge i massimi livelli nel plasma dopo 4/6 ore. Il farmaco viene rapidamente metabolizzato in almeno 10 metaboliti nel plasma, uno dei quali (2-idrossi-flutamide) è probabilmente responsabile per la sua attività biologica. L'escrezione è principalmente renale. 5 mg di preparazione topica di flutamide in 50% di propilene glicole e 50% di etanolo mostrarono almeno il 16% di assorbimento sistemico. Gli stessi metaboliti sono presenti nell'urina e nel plasma dopo dosi orali e topiche, benché il ritmo del metabolismo è più lento per via topica. Il flutamide, o più probabilmente il 2-idrossi-flutamide, inibisce l'assorbimento e la ritenzione di testosterone nei tessuti ed anche la formazione del complessodel recettore steroide- androgeno nucleare. Il flutamide inibisce la reazione negativa degli steroidi gonadali a livello ipotalamico- pituitario. Le dosi di flutamide per il carcinoma metastatico alla prostata sono di 250 mg tre volte al giorno. Gli effetti collaterali sono principalmente gastrointestinali, in particolare diarrea. Un aumento delle prove di funzione del fegato, di solito reversibili con una diminuzione della dose o l'interruzione della terapia, è stata riferita. Nelle donne con possibilità di gravidanza è raccomandata la combinazione con pillole contraccettive al fine di evitare il rischio di gravidanza e di inibire l'atteso aumento di gonadotropina. Non si sono pubblicati studi controllati sull'uso di flutamide nella calvizie maschile. Venti donne in premenopausa con irsutismo, refrattarie alle pillole contraccettive, allo spironolattone, o al dexametasone sono state trattate con 250 mg di flutamide due volte al giorno e, in quelle 18 donne senza legatura delle tube, pillole contraccettive in concomitanza. 17 delle 18 donne trattate con terapia combinata ebbero una rapida e marcata riduzione nel loro livello di irsutismo. 15 delle 18 donne avevano acne, seborrea e caduta di capelli associate, ed il "livello" di questi segni diminuì dell'84 percento alla fine dei 6 mesi di trattamento. Una donna con alopecia androgenetica mostrò un notevole miglioramento. Questo autore ha anche visto ricrescita di capelli in una donna con alopecia androgenetica insensibile al minoxidil topico e spironolattone orale che è stata trattata con flutamide.

Cimetidine
Il cimetidine è un antistaminico H2 approvato per il trattamento dell'ulcera peptica. E' sia un inibitore competitivo del DHT, sia un inibitore del metabolismo ossidativo dell'estradiolo, in particolare la 2-idrossilazione, che solleva, quindi, i livelli di estradiolo. Non sembra agire sulle gonadotropine. Il metabolismo epatico è il principale percorso di eliminazione del farmaco. Il cimetine aumenta anche la concentrazione di siero di prolattina, che può contribuire ai sintomi di infiammazione al seno e galattorrea nelle donne e ginecomastia negli uomini. Negli uomini sono stati riferiti impotenza e perdita di libido, e non è certo se questi sintomi sono collegati all'iperprolattinemia, alla minore azione degli androgeni, ai maggiori livelli di estrogeni, o ad una combinazione di ciò. Un piccolo studio si è indirizzato all'uso di cimetidine nell'alopecia androgenetica. Dieci donne con alopecia androgenetica avanzata sono state trattate con 300 mg di cimetidina cinque volte al giorno per 11/2 /9 mesi. 7 delle 10 dimostrarono una ricrescita di capelli "buona" o "eccellente" sulla base di fotografie in serie e di valutazioni soggettive della paziente e dell'investigatore.

Ketocoanazolo
Il ketoconazolo è un imidazolo derivato che è un efficace agente orale antimicotico per una varietà di funghi. Interagisce con la posizione del ferro eme del citocromo P450 in diversi organi, compresi gonadi e surreni, ma sono necessarie concentrazioni molto più alte per agire sugli enzimi dipendenti dal citocromo P450 nei mammiferi rispetto a quelli nei funghi. Nelle ghiandole surrenali e nelle gonadi, il ketoconazolo inibisce il C17/20-liasi e il 17(-idrossilase (portando ad una diminuzione di testosterone e androstenedione), il 11(-idrossilase, , il 18-idrossilase, la rottura della catena laterale di colesterolo. I pazienti che assumono ketoconazolo hanno un significativo aumento del rapporto estradiolo-testosterone, ma le percentuali di frazioni legate e libere di entrambi gli ormoni non sono alterate significativamente. Ci sono solo referti aneddotici di uso di ketoconazolo nell'irsutismo, e nessuno nella calvizie maschile.

Inibitori della 5a reduttasi
La finasteride è un composto 4-azasteroide che è un potente inibitore del 5a reduttasi alcuna attività androgenica, antiandrogenica, o di altri ormoni steroidi. La carenza di attività di 5a reduttasi indotta da finasteride non è specifica per il metabolismo androgeno ma è una carenza generale nel metabolismo degli steroidi che agisce sugli steroidi C19 e C21 metabolizzati dal 5a reduttasi epatica ed extrasplancnica. La finasteride orale in dosi di 5 mg al giorno provoca una notevole ( 80%) soppressione del DHT in circolazione senza alcun cambiamento nel testosterone, cortisolo, prolattina, SHBG, tiroxina, estradiolo in circolazione o nella tolleranza di glucosio. Nei livelli di LH e di FSH sono osservati aumenti del 10 percento circa con trattamento di finasteride, ma rimangono all'interno dei valori normali. I massimi livelli di finasteride nel plasma sono raggiunti 1 o 2 ore dopo l'assunzione orale, con un'emivita media nel plasma di 6 ore. Il 40 percento del farmaco circa è escreta nelle urine e il 60 percento nelle feci, la maggior parte come acido monocarbossilico. I metaboliti possiedono (20 percento dell'attività inibitoria del 5(-reduttase rispetto alla finasteride. La prostata, essendo un organo dipendente da DHT, subisce una riduzione di volume in quegli uomini con ipertrofia prostatica benigna (BPH) trattati con finasteride, e tutti gli uomini trattati hanno una diminuzione di volume di eiaculazione. Secondo studi su uomini con BPH, diminuzione di libido e impotenza sono avvenute in meno del 4 percento dei pazienti trattati con finasteride rispetto a meno del 2 percento dei pazienti con placebo. E' probabile che l'amministrazione del farmaco a donne incinte causi genitali ambigui in feti maschi. Fino ad oggi non è stato effettuato alcuno studio su donne. Nel seguente studio è stato mostrato che gli inibitori della 5a reduttasi possono prevenire la calvizie. Un inibitore della 5a reduttasi collegato, N,N-dietil-4metil-3-oxo-4-az alfa5(-androstan-17(-carboxamide (4-MA), in DMSO è stato applicato localmente in tre macachi dalla coda tronca preadolescenti, ed il solo DMSO topico è stato applicato in tre macachi. Dopo 27 mesi, le scimmie di controllo avevano diversi gradi di caduta di capelli, mentre le scimmie trattate con 4-MA mantenevano il loro modello di crescita giovanile. Inoltre, la percentuale di capelli anagen rimaneva costante negli animali trattati con 4-MA ma scendeva significativamente nei controlli. Un secondo studio sui macachi valutò quattro diversi trattamenti: minoxidil topico al 2% (n =5), veicolo di minoxidil (n =6), 0,5 mg di finasteride orale con veicolo di minoxidil topico (n =5), e 0,5 mg di finasteride orale più minoxidil topico al 2% (n =5). Ogni farmaco veniva dato una volta al giorno per 20 settimane. Usando il peso di capelli rasati come misura oggettiva, quegli animali trattati con il veicolo ebbero una diminuzione, quelli con minoxidil topico o finasteride orale ebbero un aumento di grado simile, e quelli con terapia combinata ebbero un notevole aumento ( >2x dei risultati dei trattamenti singoli) nel peso dei capelli. Questi dati sostengono l'uso di finasteride nell'invertire potenzialmente la calvizie stabilita. Comunque, si dovrebbe osservare che gli N-4-metil-azasteroidi sono migliori inibitori del 5(-reduttase-1, apparentemente il principale 5(-reduttase nel cuoio capelluto affetto da calvizie, di quanto siano gli 4-azasteroidi (dei quali la finasteride è un esempio).
Si è mostrato che la combinazione di un inibitore topico della 5a reduttasi (progesterone) con un inibitore competitivo topico del legame del DHT alla proteina del recettore citoplasmico di androgeni (spironolattone) ha un'attività sinergica antiandrogena nella ghiandola sebacea del criceto siriano. Una simile relazione è stata osservata tra lo spironolattone ed il 4-MA su cellule interstiziali coltivate da testicoli di topi immaturi. Pillole contraccettive Il progesterone è un potente inibitore dell'attività della 5a reduttasi e del legame androgeni-recettore ma è rapidamente metabolizzato. I progestinici prodotti sinteticamente in pillole contraccettive in commercio sono collegati strutturalmente più al testosterone e all'estrogeno che al progesterone, ed hanno un'inerente e variabile attività androgenica, estrogenica e/o antiestrogenica. Un progestinico può competere con testosterone e con il DHT e, secondo le sue proprietà androgeniche inerenti, può essere antagonista o agonista. Le pillole contraccettive in combinazione estrogeno-progestina possono avere un effetto supplementare nella diminuzione di produzione centrale di androgeni nei surreni e nelle ovaie. Le pillole contraccettive in combinazione hanno alterazioni dimostrate di steroidogenesi surrenale simili a quelle viste nel solo estrogeno, cioè un aumento nei livelli di 17-idrossicorticosteroidi nel plasma, una diminuzione nel ritmo di escrezione del cortisolo, ed un aumento della transcortina nel plasma, il cui risultato certo è una diminuzione della produzione surrenale di androgeni. Le pillole contraccettive sopprimono anche l'ovulazione e quindi diminuiscono la produzione di androgeni da parte delle ovaie. Gli estrogeni aumentano lo SHBG e quindi diminuiscono ulteriormente la quantità di testosterone libero.