La Tiroidite cronica autoimmune
Introduzione
Nel 1912 Hashimoto descrisse i casi clinici di quattro donne nelle
quali la tiroide appariva notevolmente ingrandita, istologicamente
trasformata in tessuto linfoide, e diede a tale affezione il nome
di "struma linfomatoso". In queste pazienti non si riscontravano
inizialmente segni di ipotiroidismo o altre alterazioni.
Solo dopo 40 anni si poterono rilevare, in analoghi pazienti con
tale disordine, anticorpi antitiroide e attualmente si conosce
la malattia, primariamente descritta da Hashimoto, come "tiroidite
cronica autoimmune".
Tale definizione non è comunque universalmente accettata.
Alcuni Autori suddividono la tiroidite autoimmune, da un punto
di vista istopatologico, in due entità separate: tiroidite
linfocitica se è presente il solo infiltrato linfocitario
e tiroidite di Hashimoto se sono presenti oltre all'infiltrato
anche l'atrofia, la fibrosi della ghiandola e le modificazioni
eosinofile delle cellule tiroidee.
Anche clinicamente la tiroidite può essere caratterizzata
dalla presenza di un voluminoso gozzo o di una tiroide atrofica
ridotta di volume e di consistenza aumentata. Entrambe le forme
comunque sono caratterizzate dalla presenza nel siero di autoanticorpi
contro antigeni tiroidei e da vari gradi di disfunzione ormonale.
Epidemiologia ed evoluzione
La tiroidite autoimmune è una patologia relativamente frequente
nella popolazione generale specie nelle aree geografiche a maggiore
apporto iodico. Colpisce preferenzialmente (5/1) il sesso femminile
e viene di solito diagnosticata tra i 30 e i 60 anni.
In uno studio autoptico condotto negli Stati Uniti ed in Inghilterra
risulta che quasi il 45% delle donne ed il 20% degli uomini presenta
vari gradi di tiroidite autoimmune: da 1 a 10 foci per cm2 di
tiroidite nella forma lieve, più di 40 foci per cm2 per
la forma severa e la prevalenza è del 5 - 15% nelle donne
e del 1 - 5% negli uomini (tab. 1).
L'infiltrazione linfocitaria della tiroide è molto più
frequente nelle donne bianche di età maggiore di 20 anni
(41%) e meno comune nelle coetanee afroamericane (17%). In Italia
la prevalenza degli anticorpi antitiroide nella popolazione generale
varia dal 6% nelle donne di età inferiore ai 30 anni al
28% in quelle di età superiore ai 60 anni.
La presenza di anticorpi antitiroide e TSH elevato è fortemente
predittiva di un successivo sviluppo di ipotiroidismo franco (tab.
2, tab. 3). Le implicazioni cliniche di tali evidenze epidemiologiche
sono che la tiroidite autoimmune anche subclinica è la
maggiore causa di ipotiroidismo nell'adulto.
----------------------------------------------------
Femmine Maschi
Prevalenza anticorpi
antitiroide 6% (30 aa)
28% (60aa) 8,8%
presenza di tiroidite lieve 45% 20%
presenza di tiroidite severa 5 - 15% 1 - 5%
Tabella 1. Studio di Whickham: follow-up su popolazione di
età fra i 38 e i 93 anni.
----------------------------------------------------
----------------------------------------------------
Rischio per anno Rischio nei 20 anni successivi
TSH 6 U/mI
FPO Ab negativi 2,6% 35%
TSH 0,5-4,2U/ml
TPO Ab positivi 2,1% 27%
TSH 6 U/mI
TPO Ab positivi 4,3% 55%
Tabella 2. Rischio per lo sviluppo di ipotiroidismo nel sesso
femmile.
----------------------------------------------------
Patogenesi
Attivazione dei linfociti T
Il processo autoimmune inizierebbe con l'attivazione dei linfociti
CD4 positivi o helper, linfociti T specifici per gli antigeni
tiroidei.
Tali linfociti, tuttavia, non sono stati isolati nel tessuto con
tiroidite autoimmune mentre si ritrovano comunemente nella tiroide
colpita dal morbo di Graves.
Attualmente esistono due ipotesi sulla genesi della attivazione
dei linfociti CD4.
Secondo alcuni autori una iniziale infezione causata da virus
o batteri contenenti proteine simili alle proteine tiroidee determinerebbe
l'attivazione di cloni di linfociti helper specifici per antigeni
tiroidei che darebbero origine ad una cross-reazione. Infatti
è stata ritrovata una certa "oligoclonalità"
dei linfociti nel tessuto tiroideo di pazienti con tiroidite autoimmune
come pure sono stati trovati nel siero di altri individui affetti,
segni di recenti infezioni batteriche o virali e anticorpi contro
retrovirus, ma l'ipotesi che un agente infettante precipiti la
condizione di attivazione delle cellule T non è ancora
del tutto accettata.
Un'ipotesi alternativa sostiene che le cellule tiroidee presentano
alcune loro proteine intracellulari ai linfociti T helper. Questa
possibilità à avvalorata dall'evidenza che cellule
tiroidee di pazienti con tiroidite autoimmune, ma non cellule
tiroidee di individui sani, esprimono sulla loro membrana il complesso
maggiore di istocompatibilità (MCH) di classe II (HLA DR,
DP, DQ) che è richiesto per la presentazione dell'antigene
ai linfociti CD4. D'altra parte l'interferone gamma, rilasciato
dai linfociti T attivati, sarebbe in grado di indurre l'espressione
dell'MCH di classe II sulle cellule tiroidee che a loro volta
stimolerebbero di nuovo i linfociti helper con perpetuazione del
processo autoimmune.
Il meccanismo alla base della iniziale attivazione dei linfociti
T in tale modello non è chiaro: in vivo potrebbe essere
meno legato ad antigeni specifici di quanto non risulti dagli
studi in vitro, comunque sembra che la stessa tiroide promuova
l'espansione clonante di molte popolazioni di linfociti T anche
con la produzione di altre sostanze necessarie alla risposta immune.
Comunque attivati, i linfociti T possono stimolare i linfociti
CD4 alla produzione di anticorpi.
I tre antigeni target per la risposta immune sono: la tireoglobulina,
proteina di deposito degli ormoni tiroidei, la perossidasi tiroidea,
enzima limitante nella sintesi di T3 e T4 ed il recettore per
il TSH.
Sono noti, inoltre, altri anticorpi diretti verso altri antigeni
tiroidei ma ancora non sono stati ben caratterizzati.
Il ruolo principale nella distruzione del tessuto tiroideo è
giocato senz'altro dall'azione citotossica diretta dei linfociti
CD 8 killer reclutati dai linfociti CD4. Comunque, anche gli autoanticorpi
potrebbero essere responsabili dell'ipotiroidismo: in vitro infatti,
si è visto che gli anticorpi antiperossidasi inibiscono
l'azione della perossidasi tiroidea, inoltre alcuni pazienti hanno
anticorpi con attività citotossica in grado di attivare
il complemento e causare la lisi delle cellule tiroidee.
Un contributo all'ipotiroidismo potrebbe inoltre derivare dagli
anticorpi antirecettore per il TSH con azione bloccante. Tali
immunoglobuline sono state ritrovate nel 10% dei pazienti con
gozzo da tiroidite autoimmune e nel 20% di quelli con tiroidite
autoimmune atrofica; comunque soltanto nel 49% di tali pazienti
in trattamento con tiroxina, nei quali tali anticorpi scompaiono,
si ripristina l'eutiroidismo, suggerendo che solo nel 5 - 10%
dei casi le immunoglobuline antirecettore per il TSH causano l'ipotiroidismo
nella tiroidite cronica autoimmune.
--------------------------------------------------------
TPO Ab (titolo) Sviluppo di ipotiroidismo
1:100 - 1:200 23%
1:490 - 1:800 33%
1:800 53%
Tabella 3. Sviluppo di ipotiroidismo nel sesso femminile nei
successivi 20 anni in rapporto al titolo iniziale di TPO Ab.
--------------------------------------------------------
Fattori predisponenti
L'autoimmunità tiroidea è familiare. Infatti più
del 50% dei parenti di primo grado di soggetti affetti da tiroidite
cronica autoimmune presenta anticorpi antitiroide.
In alcuni studi su soggetti di razza bianca si è rilevato
che l'aplotipo HLA-B8 DR3 risulta associato alla tiroidite atrofica
autoimmune mentre l'HLA-DR5 alla forma con gozzo della stessa
tiroidite, quasi a suggerire cause separate per le due affezioni.
Ma in ogni caso tali aplotipi, più spesso ritrovati nei
pazienti affetti, non forniscono dati consistentemente riproducibili.
L'alta prevalenza di tiroidite autoimmune nei pazienti con sindrome
di Down e con malattia di Alzheimer ha focalizzato l'attenzione
sul cromosoma 21, ma ancora altri disordini genetici sarebbero
alla base della patologia autoimmune tiroidea perché anche
nella sindrome di Turner il 50% delle pazienti è affetta
da tiroidite.
Un ruolo importante nella genesi della tiroidite di Hashimoto
è giocato dall'apporto iodico: la prevalenza è più
alta nei paesi con maggiore apporto come gli Stati Uniti ed il
Giappone (40) e in quelli con iodo-deficienza la supplementazione
iodica aumenta del 40% la prevalenza di infiltrazione linfocitica
della tiroide e gli autoanticorpi nel giro di 1 - 5 anni.
Inoltre, nelle aree con sufficiente apporto iodico la supplementazione
di tale oligoelemento può indurre un ipotiroidismo transitorio
e reversibile poiché viene inibita la biosintesi ed il
rilascio dell'ormone e aumentata l'autoimmunità tiroidea.
La terapia con amiodarone, ad esempio, è una causa frequente
di ipotiroidismo indotto da iodio, per la presenza di questo in
percentuale del 35% nella molecola farmaceutica e per la lunga
emivita.
Anche il litio può determinare un ipotiroidismo transitorio
in 1/3 dei pazienti con o senza anticorpi antitiroide mediante
un meccanismo diretto sul rilascio degli ormoni tiroidei. Anticorpi
antitiroide possono ritrovarsi in numerose altre condizioni cliniche:
pazienti affetti da cancro, malattie mieloproliferative, sindromi
mielodisplastiche e particolarmente interessante è il caso
dei pazienti affetti da epatite virale trattata con interferone
alfa che nel 20% dei casi sviluppano anticorpi antitiroide e nel
5% vanno incontro ad ipotiroidismo.
Anatomia patologica
Il gozzo tipico della tiroidite autoimmune è caratterizzato
da un diffuso infiltrato linfocitario con rari centri germinativi.
I follicoli tiroidei sono ridotti di grandezza, contengono colloide
dispersa e sono circondati da fibrosi.
Le singole cellule follicolari appaiono con ampio citoplasma roseo
contenente granuli (trasformazione ossifila) e prendono il nome
di cellule Askanazy.
Tipico della malattia è il basso rapporto tra cellule epiteliali
e cellule linfoidi o linfociti nei vari stadi di differenziazione.
Quando è presente il solo infiltrato linfocitario la diagnosi
di tiroidite cronica autoimmune può essere fatta con sicurezza
solo se il paziente presenta elevati livelli sierici di anticorpi
antitiroide.
Alcuni autori sostengono poi che la tiroidite cronica autoimmune
in cui è prevalente l'atrofia possa essere una evoluzione
istologica progressiva del gozzo tiroideo, come è emerso
da alcuni studi in cui i pazienti venivano sottoposti a biopsie
nell'arco di 20 anni.
Clinica
I pazienti affetti da tiroidite cronica autoimmune presentano
clinicamente i segni di un ipotiroidismo con o senza gozzo. Tipicamente
le donne sono molto più colpite degli uomini ed un'alta
percentuale di queste presenta un gozzo. Solo il 9% circa dei
soggetti sviluppa una tiroidite autoimmune prima dei 45 anni;
dopo tale età l'incidenza aumenta notevolmente e il 51%
delle diagnosi viene fatta fra i 45 ed i 64 anni.
Nella classica tiroidite di Hashimoto la tiroide risulta diffusamente
ingrandita, di consistenza aumentata e con superficie irregolare.
In più del 13% dei casi, particolarmente negli anziani,
l'estrema fibrosi può esitare in un voluminoso gozzo che
può essere confuso con una patologia maligna. Infatti in
molti casi il peso della ghiandola può raggiungere i 350
grammi ma più spesso il valore normale è aumentato
di 2 o 3 volte soltanto. Anche se voluminosa, raramente la tiroide
determina compressione della trachea, dell'esofago e dei nervi
laringei ricorrenti ma può comunque verificarsi, specie
nella variante fibrosa, una rapida crescita che deve indirizzare
i sospetti anche verso la possibilità di un carcinoma o
di un linfoma.
La maggior parte dei pazienti non ha dolore ma riferisce comunque
una sensazione di fastidio nella regione tiroidea.
Diagnosi
Diagnosi di laboratorio
Il sospetto clinico di tiroidite cronica autoimmune deve essere
confermato dalla presenza di anticorpi antitiroide nel siero e
dai valori del TSH.
In quasi il 60% dei pazienti affetti si ritrovano anticorpi antitireoglobulina
e nel 95% anticorpi antiperossidasi associati al dato clinico
di gozzo e segni di ipotiroidismo. Il titolo anticorpale, inoltre,
tende ad essere più elevato nelle forme di tiroidite atrofica
autoimmune che in quelle con gozzo.
Bassi titoli di anticorpi antitiroide possono ritrovarsi anche
nel siero di pazienti affetti da altre patologie tiroidee ma l'alta
positività degli anticorpi antiperossidasi offre praticamente
la certezza che si tratti di tiroidite autoimmune.
Nella maggior parte degli studi si è visto che circa il
50 - 75% dei soggetti con positività agli anticorpi sono
eutiroidei, ma il 25 - 50% presenta i segni di un ipotiroidismo
subclinico e una buona percentuale (dal 5 al 10%) ha un ipotiroidismo
manifesto che necessita di trattamento farmacologico.
Altri segni di laboratorio che possono trovarsi nei soggetti affetti
sono la VES elevata, un'ipergammaglobulinemia policlonale, una
gammopatia monoclonale ed anche anticorpi antinucleo.
Diagnosi strumentali
Le indagini strumentali non sono di estrema necessità nella
diagnosi di tiroidite cronica autoimmune e in genere vengono eseguite
per lo studio di un gozzo.
-> Ecografia tiroidea
L'ecografia tiroidea conferma la diagnosi già fatta con
le indagini di laboratorio. Gli aspetti ecografici comunemente
ritrovati nelle tiroiditi sono quelli di un'aspecifica ipoecogenicità
e disomogeneità del parenchima ghiandolare, un ingrandimento
diffuso in caso di gozzo e una riduzione del volume tiroideo nelle
forme atrofiche.
-> Scintigrafia tiroidea
L'esame scintigrafico e la captazione possono indurre in errore
poiché possono aversi dei quadri simili a quelli ritrovati
nel morbo di Graves, nel gozzo multinodulare e nel nodulo autonomo.
La captazione del radionuclide è caratteristicamente normale
o elevata nei pazienti con tiroidite autoimmune con gozzo, persino
in presenza di ipotiroidismo, mentre nelle tiroiditi subacute
o silenti la captazione è bassa.
-> Agoaspirato citologico
L'agoaspirato è indicato nei casi in cui all'esame clinico
e all'ecografia ci sia il sospetto di carcinoma perché
alcuni reperti citologici come la presenza di strutture papillari
potrebbero essere falsamente interpretati come carcinoma papiIlifero
e venire inviati quindi alla chirurgia.
Alcune difficoltà possono insorgere nel porre la diagnosi
differenziale fra tiroidite e linfoma ad alto grado. La presenza
di linfociti monomorfi può infatti far pensare ad un linfoma
ma appropriati studi di immunoistochimica per valutare la natura
clonale dell'infiltrato, biopsie con aghi meno sottili e addirittura
biopsie a cielo aperto possono poi dirimere ogni dubbio.
Terapia
Poiché i pazienti con tiroidite cronica autoimmune sviluppano
spesso un ipotiroidismo, subclinico o conclamato, la terapia deve
mirare essenzialmente alla correzione di quest'ultimo.
Tutti i soggetti affetti vengono generalmente trattati con L-Tiroxina
il cui dosaggio va aggiustato monitorando i valori del TSH fino
a ristabilirli entro il range della normalità, talvolta
vengono utilizzati farmaci immunosoppressivi ed è consigliabile
l'uso dei corticosteroidi.
-> La terapia con L-tiroxina si accompagna alla normalizzazione
del TSH ed alla riduzione del gozzo e del titolo anticorpale.
La dose del farmaco va stabilita a seconda dell'età del
paziente, del peso corporeo ed in base alla presenza di alcune
controindicazioni relative. Infatti nei pazienti anziani e nei
cardiopatici il trattamento va iniziato ed aumentato lentamente
per evitare la slatentizzazione o la riacutizzazione di una cardiopatia
ischemica.
La maggior parte degli autori ritiene che ci siano comunque e
sempre molte buone motivazioni a favore del trattamento dei pazienti
con ipotiroidismo subclinico:
1) l'aumento del TRH e TSH (con o senza anticorpi antitiroide)
è un fattore di rischio per lo sviluppo di un franco ipotiroidismo,
2) la sintomatologia di un lieve ipotiroidismo migliora nel 50%
dei pazienti trattati con L-T4,
3) il metabolismo lipidico, quasi sempre alterato, viene migliorato,
4) la contrattilità cardiaca, ridotta nell'ipotiroidismo
subclinico, si normalizza con la terapia,
5) il 25% dei pazienti sono più attivi mentalmente,
6) i livelli di FT4 anche se normali potrebbero non essere sufficienti
per quel particolare individuo (Tab. 4).
-----------------------------------------------------
dose sostitutiva completa
- Adulti 1.6 pg/Kg (P.I.)
- Anziani 1.3 pg/Kg
Dosaggio della L-T4 nella terapia dell'ipotiroidismo.
------------------------------------------------------
Per stabilire un dosaggio ottimale di L-T4 è utile basarsi sui livelli di TSH pre-terapia e quindi nel caso dell'ipotiroidismo subclinico le dosi saranno minori rispetto all'ipotiroidismo franco. Il dosaggio dell'fT4 può essere utile all'inizio della terapia perché questo aumenta ancor prima che il TSH si normalizzi e poi, nelle fasi successive, è indice della compliance del paziente al trattamento.
-> La terapia immunosoppressiva con boli di medrossiprogesterone è molto usata sia per ridurre le dimensioni di un grosso gozzo sia per ridurre il titolo di autoanticorpi causa della tiroidite stessa. Durante il trattamento immunosoppressivo va monitorato il TSH e l'fT4 per escludere un sovradosaggio.
-> La chirurgia subtotale della tiroide si impone qualora vi sia un gozzo comprimente le strutture circostanti o qualora si sospetti lo sviluppo di una neoplasia.
BIBLIOGRAFIA
Green W.L.: "The Thyroid" Elsevier, New York, Amsterdam, London, 1987.
Landerson P.W.: "Diseases of the Thyroid Gland" "Clinics in Endocrinology and Metabolism" 1985, 14, 145.
Mc Gregor A.M.: "Immunology of Endocrine Diseases" MTP Press, Lancaster, 1986.
Toft A.D.: "Hyperthyroidism" "Clinics in Endocrinology and Metabolism" 1985, 14, (2).