Il progesterone naturale, i suoi derivati diretti e quelli 17 alfa idrossilati si sono dimostrati capaci di inibire l’attività 5 alfa reduttasica per competizione con il testosterone.
I progestativi di sintesi, utilizzati da soli per via generale, trovano indicazione nei defluvi femminili da carenza progestrinica, da anovulazione e tipicamente nel defluvio del periodo pre-menopausale della donna che sopraggiunge 4-5 anni prima della menopausa. Tale periodo è caratterizzato da cicli anovulatori con mestrui irregolari (caratteristiche l’oligomenorrea, la spanomenorrea, e le metrorragie) e coincide a deficit progestinico con conservata (se pur ridotta) produzione estrogenica. Il deficit progestinico comporta da un lato un aumento di attività degli androgeni ovarici (per ridotta competizione periferica) e dall’altro incremento della secrezione ipofisaria di LH e della secrezione di androstenedione da parte dello stroma ovarico. Posta la diagnosi di anovulazione o di carenza progestinica somministreremo quindi retroprogesterone o medrogestone o medrossiprogesterone (derivato del 17 idrossiprogesterone, metabolita intraghiandolare fisiologico del progesterone) alla dose di 5-10-20 mg dal 14°-16° al 25° giorno del ciclo.
Si otterrà così una riduzione della produzione androgena gonadica, un effetto di inibizione sul metabolismo periferico del testosterone ed un ripristino della regolarità del mestruo. Dovrebbe essere comunque evitato l’uso di progestinici derivati dal 19 nortestosterone (nor-androstani) che possono avere azione androgena diretta.
Al di fuori del caso della carenza progestinica e del periodo della pre-menopausa i progestativi sono generalmente somministrati insieme agli estrogeni, sotto forma di estro-progestinici “la pillola antifecondativa” (la prima in Italia fu l’ENOVID) che nelle prime versioni ad alto dosaggio di estrogeno (di solito l’etinilestradiolo) da 0,075 a O,1 mg, allora sempre associato ad un progestinico non androgenizzante (di norma il noretinodrel, il clormadione, il medrossiprogesterone) davano buoni risultati sull’androgenismo cutaneo con riduzione della caduta dei capelli, miglioramento della seborrea e dell’acne. Successivamente, per il timore di teoriche complicanze tromboemboliche, si è assistito ad una ricerca di dosaggi steroidei sempre più bassi e si è preferito non superare il dosaggio di 0,05 mg di etinilestradiolo accoppiando l’estrogeno ad un progestativo nor-androstanico (come il noretisterone, il norgestrel, il levonorgestrel, il desogestrel, il gestodene etc.) derivato dal 19 nor-testosterone, ad emivita più lunga e quindi utilizzabile a dosaggio più basso e con maggiore sicurezza contraccettiva ma con effetti decisamente androgenizzanti. Si sono così ottenuti anticoncezionali orali più sicuri, facilitando la contraccezione, ma anche capaci di aggravare o creare un androgenismo cutaneo con defluvio, ipertricosi ed acne “da pillola”.
L’attività androgena dei progestinici di sintesi utilizzati per la contraccezione orale è assai variabile da composto a composto: trascurabile per i derivati dei metaboliti fisiologici del progesterone, è invece assai accentuata per i progestinici più potenti ed ad emivita lunga, caratterizzati da 19 o 20 atomi di carbonio e derivati dal testosterone (nor-androstani). Ricordiamo che il progesterone naturale è caratterizzato da una struttura tetraciclica a 21 atomi di carbonio.
Gli effetti androgeni dei progestinici possono essere attribuiti a due diversi meccanismi:
1) fissazione diretta sui recettori degli androgeni;
2) fissazione sulla SHBG: il testosterone legato alla SHBG viene spiazzato dal progestinico con conseguente aumento della sua quota libera.
E’ quindi importante saper distinguere i progestinici di sintesi a 19 e 20 atomi di carbonio, potenzialmente androgenizzanti e i progestinici a 21 atomi di carbonio, derivati dal progesterone naturale, non androgenizzanti e talvolta ad effetto decisamente antiandrogeno e dai quali deriva anche il noto ciproterone. In genere possiamo dire che i progestativi più simili al progesterone (retroprogesterone, medrogestone, demegestone, promegestone etc) e quelli della serie del 17 alfa-idrossiprogesterone esplicano azione antiandrogena mentre quelli della serie del 19 nor-testosterone azione androgena.
Per uso locale il progesterone naturale ed i suoi derivati 17 idrossilati, si sono dimostrati capaci di inibire l’attività 5 alfa reduttasica dal 70 all’87% nei soggetti trattati (Zappalà F. – Mauvais-Jarvis P.). Dopo applicazione epicutanea circa il 10% del progesterone somministrato supera rapidamente lo strato cutaneo, viene concentrato nei tessuti epidermici, dermici e ghiandolari e quindi per la massima parte metabolizzato gradualmente in derivati inattivi a livello del complesso follicolo-pilo-sebaceo (Fayolle J. – Mauvais-Jarvis P.). Il passaggio nel circolo sistemico (assorbimento) è estremamente ridotto e le concentrazioni seriche dello steroide rimangono pressoché invariate (Manfredi G. – Mauvais-Jarvis P.) e non vi sono alterazioni delle gonadotropine.

E’ in commercio una preparazione etica di progesterone per uso topico ma a concentrazione probabilmente troppo bassa (0,5%) per poter evidenziare appieno gli effetti terapeutici.
Possiamo trattare con soluzione topica di progesterone naturale i pazienti di sesso maschile affetti defluvio androgenetico maschile e selezionati per una tipica alopecia già incipente o per una chiara ereditarietà familiare. Il progesterone è stato usato in passato concentrazioni variabili (sempre più alte col passare degli anni) di 0,5-0,1-0,15-2-3-4% in soluzione idro alcolica (etanolo 60-70%) nella dose di 4 ml al giorno (20-40-60-100 mg die). Si è notata una quasi costante riduzione della percentuale dei telogen, tanto più significativa quanto più alta era la concentrazione di ormone nella soluzione usata (vedi Marliani “la terapia medica della Calvizie comune”).
Degna di nota è la quasi assoluta mancanza, nella mia casistica personale, di effetti collaterali ad eccezione di quelli imputabili all’eccipiente alcolico del progesterone: bruciore della cute, secchezza dei capelli (peraltro indice clinico di blocco della 5 alfa reduttasi), pitiriasi secca (forfora).

BIBLIOGRAFIA

Arnoux M.: “Administration percutanée des stroïdes” Nouv Pres Méd 1979; 8: 3797.

Cherif-Cheik J.L., De Lignieres B.: “Traitement de la séborrhée du cuir chevelu par la progesterone percutanée” Thérapeutique Sem. des hopitaux de Paris 1974; 50: 489.

Fayolle J.: “La progesterone percutanée dans le traitement de l’acne et des états séborrheiques de la peau et du cuir chevelu. Etude de 66 cas” Lyon Medical 1975; 233: 1303.

Feldmann R.J., Maibach H.I.: “percutaneous penetration of steroids in man” J Invest Dermatol 1969; 52: 89.

Franceschini P.: “Prévention de la calvitie. Séborrhée et progestérone percutanée” Vie Medicale 1975; 1: 1569.

Hellman L., Yoshida K., Zumoff B.: “The effect of medrossyprogesterone acetate on the pituitary-adrenal axis” J Clin Endocrin Metab 1976; 42: 912.

Manfredi G.: “Considerazioni sull’attività antiandrogena del progesterone” Med Est 1981; 4: 160.

Marliani A.: “La terapia medica della calvizie comune” Etruria Medica, Firenze, 1992.

Mauvais-Jarvis P., Baudod N., Bercovici J.P.: “In vivo studies on progesterone metabolism by human skin” J Clin Endocrin Metab 1969; 29: 1580.

Mauvais-Jarvis P., Kuttenn F., Baudod N.: “Inibition of testosterone conversion to dihydrotestosterone in man treated percutaneously by progesterone” J Clin Endocrinol Metabol 1974; 38: 142.

Mauvais-Jarvis P.,Kuttenn F., Writh F.: “La progesterone administrée per voie percutanée. Un antiandrogene à actin locale” Annales d’Endocrinologie 1975; 55: 36.

Mauvais-Jarvis P.: “Progésterone et progestatifs” Annales d’Endocrinologie 1979; 40: 357.

Occella C., Schiazza L., Nemelka O., Alpigiani M.G., Rampini E.: “Il progesterone nel trattamento topico dell’acne non infiammatoria” Med Est 1985; 2: 63.

Prince V.H.: “Testosterone metabolism in the skin” Arch. Derm 1975; 11: 1496.

Scheuplein R.J., Blanck I.H., Brauner G.J., MacFarlane D.J.: “Percutaneous absorption of steroids” J Invest Dermatol 1969; 52: 63.

Van Der Willigen A.H., Peereboom-Wyna J.D.R., Van Joost Th., Stolz E.: “A preliminary study of the effect of 11 alfa-hydroxyprogesterone on the hair growth in men suffering from androgenic alopecia” Acta Derm Venereol 1987; 67: 82.

Voigt W., Hsia S.L.: “Further studies on testosterone 5 alfa reductase of human skin. Structural features of steroid inhibitors” J Biol Chem 1973; 248: 420.

Zappalà F., Caruso A., Giardina A., Randazzo S.D.: “Attività terapeutica del progesterone soluzione allo 0,5% in alcune dermatosi androgenodipendenti” Med Est 1983; 3: 113.